[發明專利]1-苯基-5-巰基四氮唑的高效制備方法

有效

• 申請號: 202110755532.6
• 申請日: 2021-07-05
• 公開（公告）號: CN113372287B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發明（設計）人: 陳本順;李大偉;石利平;徐春濤;江濤;錢若燦;張維冰;張凌怡;邱磊;于娜娜
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張洪年

本發明涉及有機合成領域，特別是涉及醫藥類有機化合物的合成領域，更為具體的說是涉及1?苯基?5巰基四氮唑的高效制備方法。該方法以1?苯基?5羥基四氮唑為起始原料，經兩次反應制備得到目標產物1?苯基?5?巰基四氮唑。在無需加入催化劑的條件下合成目標產物，本發明具有工藝簡單，容易操作，成本低，收率高(達90％以上)的優點，是一種適合于大規模工業化生產的制備方法。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，特別是涉及醫藥類有機化合物的合成領域，更為具體的說是涉及1-苯基-5巰基四氮唑的高效制備方法。

背景技術

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。作為一種降脂藥，目前常用的他汀類藥物有：辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。

1-苯基-5-巰基四氮唑是他汀類藥物制備過程中的一種重要中間體。

1-苯基-5-巰基四氮唑，又名5-巰基-1-苯基四氮唑，CAS號是86-93-1，其結構式如下：

目前，現有技術中制備1-苯基-5-巰基四氮唑的方法主要有兩種：一種是ActaCiencia Indica,Chemistry,34(4),651-656,2008和中國專利CN104098522A報道的：用二硫化碳和苯胺為原料，經過加成、甲基化、合成酸解來制備目標產物，總收率為90％，但這種方法制備工藝操作步驟多，過程中用到的二硫化碳會分解產生有毒的硫化物煙氣，對人體健康危害大；另一種方法是中國專利CN108947922B、CN111187275A、PCT專利WO2020238369A1均報道過的：由硫代異氰酸苯酯與疊氮化鈉反應而得，采用這一技術路線，需要用到硫代異氰酸苯酯，該原料不僅有毒、可燃，且具有強刺激性，操作安全性差。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的1-苯基-5巰基四氮唑的制備方法，以期可以在不使用有毒可燃的硫代異氰酸苯酯的情況下，提供一種簡易的、符合工業化生產需要的、高效的制備方法。

該制備方法的具體方案如下：

以化合物b為原料，經硫代試劑硫代反應后得到目標化合物a，其反應方程式為：

其中R為苯基、芐基或C_0-4的烷基。

進一步優選地，所述硫代試劑為硫脲或者硫氫化鈉中的一種，優選為硫脲。

優選地，所述化合物b與硫代試劑的摩爾比為1：(0.5～3)，進一步優選地，所述化合物b與硫代試劑的摩爾比為1：1。

同時，在本發明中還公開具體的反應步驟為：首先將化合物b與乙醇、硫代試劑、蒸餾水混合，然后通入氮氣，回流反應一段時間后，加入NaOH水溶液，再次回流反應一段時間，反應產物經后處理得到目標化合物a。

進一步優選地，所述的后處理步驟包括稀釋、酸化、萃取、清洗、干燥、減壓蒸餾。

優選地，第一次回流反應的時間為2～10h，優選為3h；再次回流反應的時間為2～20h，優選為4h。

進一步優選地，化合物b與NaOH的投料摩爾比為1：(0.7～2.5)，優選為1:1.5，其中NaOH水溶液的摩爾濃度為0.8～4N，優選為2N。

進一步優選地，后處理優選以下任意一個或者多個條件：

a.酸化所用試劑為鹽酸或硫酸，優選為鹽酸；

b.萃取所用試劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，優選為二氯甲烷；

c.干燥劑為無水硫酸鎂、無水硫酸銅、無水高氯酸鎂或無水硫酸鈉，優選為無水硫酸鈉。