[發明專利]一種甲醚制備環丙胺中間體環丙甲酸甲酯的方法

在審

• 申請號: 202110746704.3
• 申請日: 2021-07-02
• 公開（公告）號: CN113185403A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 劉聰;王圓;梁永江;隋凱;秦海濤
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司;國邦醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C67/31
• 分類號: C07C67/31;C07C69/708;C07C67/327;C07C67/333;C07C69/74
• 代理公司: 山東華君知識產權代理有限公司 37300
• 代理人: 李欣

一種甲醚制備環丙胺中間體環丙甲酸甲酯的方法，屬于醫藥中間體合成技術領域，該方法是以丁內酯、二甲醚、濃硫酸為起始原料，丁內酯在二甲醚作用下發生開環反應，生成4?甲氧基丁酸甲酯，生成的4?甲氧基丁酸甲酯在甲醇鈉的催化作用下發生環合反應，生成環丙甲酸甲酯和甲醇；該方法的好處有：生產工藝簡單，原料廉價易得，原子利用率高，且在該工藝制備過程中原料以及動力成本大量降低反應條件溫和；反應副產物為甲醇，處理與回收較為方便，且反應的收率可達到75.54%?98.18%，大大降低了環丙胺中間體環丙甲酸甲酯的生產成本。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，特別涉及一種甲醚制備環丙胺中間體環丙甲酸甲酯的方法。

背景技術

環丙甲酸甲酯是生產環丙胺的關鍵中間體，環丙胺用作環丙沙星的中間體，亦用于農藥和植物保護劑的合成用途有機合成、醫藥合成中間體，可用于合成新型抗菌藥物環丙氟哌酸類產品，如合成環丙沙星，恩氟沙星，斯帕沙星等藥物，此外環丙胺也是合成農藥、植物保護劑、除草劑的重要中間體，如2-氯-4-6-環丙基均三嗪，環丙草胺，環丙津，環丙氰津等環丙沙。

目前，環丙甲酸甲酯的合成方法主要有以下幾種：

1、專利CN111170854A在潔凈的1800-2200ml反應瓶中加入碳酸鉀800-1200g,然后加入二甲苯800-900g,控制溫度在85-100℃滴加氯代丁酸甲酯740-920g,滴畢，控制溫度在85-10CTC保溫l-5h,保溫結束降溫至30-5CTC以下,過濾，濾餅用二甲苯洗滌,合并濾液,濾液精餾得到環丙甲酸甲酯522-602g,收率90-98%,二甲苯回收套用。本發明用于環丙甲酸甲酯合成，但是反應原料利用率低，溶劑套用回收動力成本高，固體加入量較大生產可操作性差。

2、專利CN106854157B將γ-氯丁酸酯與溶劑混合，得混合底料，將所得的混合底料升溫至120℃-130℃，溶劑為低甲醇溶解度溶劑；將醇鈉或醇鉀的相應醇溶液以滴加的方式向保溫于120℃-130℃的混合底料進行連續進料，以共沸精餾的方式蒸出溶劑-醇共沸物，共沸物經冷凝后分層，分出作為冷凝液下層的醇相；當共沸冷凝物中無醇相分出時，環合反應結束，得環合反應液；2 )、步驟1)中分出的醇相用水洗滌后，分出位于上層的有機相；3)、將步驟1)所得的環合反應液與步驟2)中分出的有機相合并后進行常壓精餾，得環丙甲酸酯。非極性溶劑為正辛烷、正庚烷、異辛烷、正壬烷。該反應涉及溶劑套用回收等情況，因此導致該反應的動力成本較高。

3、專利US3711549利用固體甲醇鈉為強堿，甲苯為溶劑，采用向甲醇鈉-甲苯體系中滴加γ-氯丁酸甲酯的方法合成環丙甲酸甲酯。雖然該方法實現了較高的環丙甲酸甲酯收率，但固體甲醇鈉成本高，不易運輸和保存，極易變質，且在使用過程中易粘附與反應器表面，在較高溫度下存在安全隱患。

4、專利CN101693660A、CN1150141A均以醇鈉或醇鉀相應的醇溶液作強堿進行環合反應，采用的溶劑均為芳香烴類溶劑，如苯、甲苯、二甲苯。但是甲苯、二甲苯等芳香烴與醇的共沸組成中，醇的含量較低，且由于醇與芳香烴互溶，導致共沸物冷凝后不分層，導致溶劑共沸帶甲醇鈉效率低、蒸甲醇時間長、溶劑需求量大、難以回收利用的問題。

5、專利CN1125715A提供了一種無溶劑合成環丙甲酸甲酯的工藝，方法是在4-鹵代丁酸酯中加入離子液體和無機堿并攪拌均勻，在反應溫度10-60℃下反應2-24小時，得到環丙基甲酸酯，但該工藝仍存在副產物含量高、蒸甲醇時間長等問題。

6、專利CN107673973B提供一種環丙胺中間體環丙甲酸甲酯的制備方法，以γ-氯代丁酸甲酯以起始原料，利用碳化鈣和甲醇制備得到的甲醇鈣作為強堿脫除氯化氫成環。該方法工藝簡單，生產所必需的原材料種類少，且部分原材料可以回用，產品收率高，質量好，安全環保，但是該工藝涉及固體投料工業化生產連續性差。

發明內容