[發明專利]一種鹽酸多西環素的制備方法

有效

• 申請號: 202110740226.5
• 申請日: 2021-07-01
• 公開（公告）號: CN113248397B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 達先鵬;李琦斌;李芳;王偉宏;郭興龍
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司;國邦醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26;C07C303/32;C07C309/30
• 代理公司: 山東華君知識產權代理有限公司 37300
• 代理人: 武歡歡

本發明提供一種鹽酸多西環素的制備方法，所述制備方法包括制備還原試劑硼氫化鎂溶液、制備11?α氯代脫氧土霉素、制備鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽、制得鹽酸多西環素；本發明避免使用含貴金屬的非均相催化劑，降低生產成本，采用化學法，用硼氫化物實現還原、脫氯反應，提高反應選擇性約2%～3%，不再以氫氣作為氫源，減小脫氯、還原反應過程的安全風險，11α?氯代甲烯土霉素為原料，經過還原、脫氯制備得到的鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽，總收率為90?92.2%。

技術領域

本發明涉及獸藥技術領域，具體涉及一種鹽酸多西環素的制備方法。

背景技術

鹽酸多西環素是四環素類藥物，具廣譜抗菌活性，可以治療衣原體支原體感染，主要用于治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及膽道感染，也用于治療斑疹傷寒、羌蟲病、支原體肺炎等。此藥還廣泛用于獸藥，治療多種病菌引起的感染，市場需求量非常大。

目前鹽酸多西環素的制備方式以土霉素為原料，經氯代、脫水制得11α-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽，然后經一步或兩步加氫法制得脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽，最后精制成鹽得鹽酸多西環素。

由于鹽酸多西環素的6號位為手型碳原子，所以氫化步驟產生α與β兩種異構體。其中α異構體的生物活性比β異構體的大，即目標產物是α多西環素。目前主流的氫化工藝包括一步法和兩步法，一步法如下：陸波等在CN101786971A中采用毒化鈀炭一步法制備鹽酸多西環素；唐井元等在CN108440330A中同樣采用毒化鈀炭一步法制備鹽酸多西環素，此步驟流程比較簡潔，但催化劑投加量較大，催化劑無法實現套用，催化劑成本較高；兩步法，分為脫氯和還原兩步驟，兩步法如下：趙亞茹等在CN105152961A中提到，脫氯反應較容易，采用化學法、鈀碳脫氯、釕炭脫氯等方法，工藝相對成熟，選擇性較高；還原反應一般由活性炭負載貴金屬的非均相催化劑還原，還原過程產生手性β雜質較大，一般在5%～10%，選擇性很難提高，且催化劑本身價格昂貴，催化劑投料較多，在2%～15%之間，制備成本較高，且催化反應速率較小，反應很難進行徹底。

綜上所述，鹽酸多西環素制備過程依舊存在選擇性較低，脫氯、還原步驟使用非均相催化劑，氫化成本較高的問題，氫化反應速率較小，反應很難進行徹底。

發明內容

為解決現有技術制備鹽酸多西環素存在的加氫反應催化劑成本較高，選擇性較低，反應轉化率較低的問題，本發明提供一種以11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽為原料，用硼氫化鎂先還原雙鍵生成11α-氯代強力霉素，再經三甲氧基硼氫化鈉脫氯生成鹽酸多西環素。

為解決上述技術問題，本發明采取以下技術方案：

一種鹽酸多西環素的制備方法，所述制備方法包括制備還原試劑硼氫化鎂溶液、制備11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽、制備鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽、制得鹽酸多西環素。

以下是對上述技術方案的進一步改進：

一種鹽酸多西環素的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

（1）制備還原試劑

將硼氫化鈉分散在四氫呋喃中，四氫呋喃與硼氫化鈉的質量比為3～5:1，保持體系溫度在5～15℃。加入無水氯化鎂攪拌反應，無水氯化鎂與硼氫化鈉的質量比為2～3:1，攪拌反應時長為1～3h；過濾除去鹽，得到母液即為質量濃度14%～15%的硼氫化鎂溶液。

（2）制備11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽

將11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽分散在四氫呋喃的水溶液中，向反應瓶中滴加質量濃度在35%～37%的濃鹽酸，濃鹽酸與11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的質量比為0.08～0.12:1；控制體系溫度在15～30℃下，優選為20-25℃，滴加硼氫化鎂溶液，控制滴加速度, 滴加時長在1～2h，滴加完畢，繼續保溫反應1～3h，優選為2-3h。