[發明專利]一種鹽酸多西環素的制備方法

有效

• 申請號: 202110740226.5
• 申請日: 2021-07-01
• 公開（公告）號: CN113248397B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 達先鵬;李琦斌;李芳;王偉宏;郭興龍
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司;國邦醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26;C07C303/32;C07C309/30
• 代理公司: 山東華君知識產權代理有限公司 37300
• 代理人: 武歡歡

1.一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括制備還原試劑硼氫化鎂溶液、制備11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽、制備鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽、制得鹽酸多西環素；

所述制備11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽，將11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽分散在四氫呋喃的水溶液中，滴加濃鹽酸，然后控制體系溫度在15～30℃下，滴加質量濃度為14-15%的硼氫化鎂溶液，控制滴加時長在1～2h，滴加完畢，繼續保溫反應1～3h；

所述四氫呋喃水溶液與11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的質量比為6～8:1，所述四氫呋喃水溶液的水分含量為10%～20%；

所述濃鹽酸與11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的質量比為0.08～0.12:1；

所述硼氫化鎂溶液與11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽的質量比為0.30～0.40:1。

2.根據權利要求1所述的一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：所述制備11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽，采用的還原劑為硼氫化鎂；所述制備鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽，采用的脫氯劑為三甲氧基硼氫化鈉。

3.根據權利要求1所述的一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：所述制備鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽，向制備11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽步驟得到的反應液中分批加入三甲氧基硼氫化鈉，投加畢攪拌4～6h，得到強力霉素對甲苯磺酸鹽溶液；向強力霉素對甲苯磺酸鹽溶液中加入磺基水楊酸固體，保持在35～45℃下攪拌反應4.5～5.5h，降溫至0～5℃過濾得到鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽。

4.根據權利要求3所述的一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：所述分批加入三甲氧基硼氫化鈉，三甲氧基硼氫化鈉分5～8次投加，投加時間為50～80min；投料溫度控制在10～30℃。

5.根據權利要求3所述的一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：所述三甲氧基硼氫化鈉與11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽的質量比為0.4～0.5:1。

6.根據權利要求3所述的一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：

所述磺基水楊酸與11-α氯代脫氧土霉素對甲苯磺酸鹽的質量比為0.9～1:1。

7.根據權利要求1所述的一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：所述鹽酸多西環素的磺基水楊酸鹽用氨水中和后得到游離堿，再用鹽酸成鹽生成鹽酸多西環素。

8.根據權利要求1所述的一種鹽酸多西環素的制備方法，其特征在于：所述硼氫化鎂溶液的制備方法為將硼氫化鈉分散在四氫呋喃中，四氫呋喃與硼氫化鈉的質量比為3～5:1，保持體系溫度在5～15℃，加入無水氯化鎂攪拌反應，無水氯化鎂與硼氫化鈉的質量比為2～3:1，攪拌反應時長為1～3h；過濾除去鹽，得到母液即為質量濃度14%～15%的硼氫化鎂溶液。