[發明專利]一種藥物組合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110728891.2
• 申請日: 2021-06-29
• 公開（公告）號: CN113350509B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 田華雨;陳杰;林琳;胡瑩瑩;郭兆培;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K48/00;A61K38/47;A61K31/519;A61K47/61;A61K47/62;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王歡

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及藥物組合物及其制備方法與應用。本發明提供的藥物組合物中，包括免疫檢查點抑制劑、降解腫瘤組織細胞外基質的藥物、小分子抑制劑中的至少兩種，其中，免疫檢查點抑制劑、降解腫瘤區域細胞外基質藥物通過載體擔載相關基因，能夠特異性在腫瘤微環境中表達和釋放，與小分子抑制劑聯合實現治療癌癥的目的。研究表明，三者聯用可以提高對腫瘤的抑制效果，其效果優于三種組分分別單獨使用或兩兩聯用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種藥物組合物及其制備方法與應用。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康和生命的主要殺手之一，其發病率、死亡率和年輕化呈現逐年走高的趨勢。[參見W.Q.Chen,R.S.Zheng,P.D.Baade,S.W.Zhang,H.M.Zeng,F.Bray,A.Jemal,X.Q.Yu,J.He,Cancer Statistics in China,2015,Ca-CancerJ Clin 2016,66,115-132.]目前，癌癥的臨床治療手段主要是手術、放射治療和化學藥物治療。但是，這些傳統的治療方式均無法徹底清除腫瘤細胞并有效控制腫瘤細胞的轉移和復發。近年來，腫瘤的免疫治療被評為【Science】2013年度十大科學突破之首，開啟了腫瘤免疫治療的新篇章。

免疫檢查點封鎖(ICB)是癌癥免疫療法的一種典型療法。ICB可以干擾免疫檢查點及其受體之間的相互作用，在許多癌癥類型中都取得了令人鼓舞的治療效果。但是，ICB的低響應率在很大程度上限制了其進一步的發展。可能的原因就是腫瘤部位的免疫抑制微環境促使瘤內T細胞耗竭，喪失了增值和轉變為記憶細胞的能力。另一方面，腫瘤組織高滲透壓，外周T細胞難以進入腫瘤組織。

清除腫瘤細胞外基質(ECM)具有促進外周T細胞浸潤的潛力。研究已經證明透明質酸(HA)是腫瘤ECM中的關鍵成分，并具有通過多種機制促進腫瘤進展的功能。HA降解依賴于透明質酸酶(HAase)家族。HAase聯合化療或腫瘤疫苗可以取得較好的抗腫瘤治療效果。[參見X.W.Guan,J.Chen,Y.Y.Hu,L.Lin,P.J.Sun,H.Y.Tian,X.S.Chen,Biomaterials,2020,171,198-206.]。然而，靜脈注射免疫檢查點抗體和HAase會引起不良反應，如心臟毒性或嚴重的免疫相關不良反應(irAEs)。近年來，已經開發了多種針對腫瘤微環境的納米遞送系統，以實現更好的腫瘤靶向釋放。因此，亟需開發腫瘤微環境響應性的納米遞送策略來提高抗腫瘤作用，同時降低不良反應。

另外，腫瘤組織是一個免疫抑制微環境，不僅腫瘤特異性T細胞數量減少且免疫抑制性細胞顯著上調，如Treg細胞、M2巨噬細胞以及MDSCs細胞等。這也導致了腫瘤細胞能夠逃脫機體的免疫監視，阻礙樹突狀細胞呈遞腫瘤抗原，抑制腫瘤特異性T細胞的殺傷活性，最終導致腫瘤細胞的免疫耐受和免疫逃逸。[參見J.Yang,Y.Yang,N.Kawazoe,G.Chen.Encapsulation of individual living cells with enzyme responsivepolymer nanoshell,Biomaterials,2019,197,317-326.]。依魯替尼(Ibrutinib)小分子BTK(布魯頓氏酪氨酸激酶)抑制劑抑制單核細胞(MDSCs，巨噬細胞等)細胞因子受體信號通路，從而抑制其增值作用。[參見J.Conniot,A.Scomparin,C.Peres,E.Yeini,S.Pozzi,A.Matos,R.Kleiner,L.Moura,E.Zupancic,A.Viana,H.Doron,P.Gois,N.Erez,S.Jung,R.Fainaro,H.Florindo.Immunization with mannosylated nanovaccines andinhibition ofthe immune-suppressing microenvironment sensitizes melanoma toimmune checkpointmodulators,NatNanotechnol,2019,14,891-901.]。