[發(fā)明專利]一種1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110721664.7
• 申請(qǐng)日: 2021-06-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113321622B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高峰;曾賽蘭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海晉魯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D249/10
• 分類號(hào): C07D249/10
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種1?甲基?1H?1,2,4?三唑?3?甲酸甲酯的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。以氨基胍碳酸氫鹽和草酸為原料，加入無(wú)機(jī)強(qiáng)堿環(huán)合得到3?氨基三氮唑?5?羧酸，接著在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)得到重氮鹽再與次磷酸反應(yīng)得到1,2,4?三氮唑?3?羧酸，隨后與甲基化試劑反應(yīng)得到1?甲基?1H?1,2,4?三唑?3?甲酸甲酯。本發(fā)明操作簡(jiǎn)明，原料易得，經(jīng)濟(jì)適用性強(qiáng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯，CAS：57031-66-0，英文名稱:1-Methyl-1H-[1,2,4]triazole-3-carboxylicacidmethylester。三唑是含有三個(gè)氮原子的雜環(huán)化合物，其藥效團(tuán)呈現(xiàn)出多種生物活性，如抗真菌、抗結(jié)核、抗病毒等。含三唑的化合物已成為近年來(lái)藥物合成研究與開(kāi)發(fā)人熱點(diǎn)和重要領(lǐng)域之一。目前已有眾多的含三唑的抗微生物藥物用于臨床，發(fā)揮著各種各樣的作用。其中1,2,4-三氮唑可通過(guò)阻斷脂質(zhì)的生物合成或其他的作用機(jī)制乙酯結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)。1,2,4-三氮唑具有抗菌活性外，還具有抗腫瘤、抗HIV、抗流感、抗炎、抗瘧疾、抗丙肝和抗結(jié)核等多種生物活性和廣譜、高效、低毒和低耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，廣泛存在于藥物分子中，如抗腫瘤藥物阿那曲唑、精神藥三唑侖、抗HIV藥物馬拉維諾和抗真菌藥特康唑等。

1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯是合成廣譜抗病毒藥物利巴韋林的重要中間體。1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯用于治療或預(yù)防HBV或HDV感染和相關(guān)病癥的取代雙環(huán)化合物的新型、可擴(kuò)展的方法。

[Chemistry andbiodiversity,2017,vol.14,#12,art.no.E1700351]采用1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯與碘甲烷在四氫呋喃中混合，滴加叔丁醇鉀反應(yīng)合成，收率52％。由于1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯原料價(jià)格較高，并且碘甲烷易揮發(fā)、有毒且價(jià)格較貴，往往用量需要過(guò)量，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。其合成方程如下：

因此，有必要對(duì)1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯進(jìn)行合成工藝深入研究，從而提供更優(yōu)、原料易得，實(shí)用性強(qiáng)并經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)路線，以滿足日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明公開(kāi)了一種1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制備方法。以氨基胍碳酸氫鹽和草酸為原料，加入無(wú)機(jī)強(qiáng)堿環(huán)合得到3-氨基三氮唑-5-羧酸，隨后在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)得到重氮鹽再與次磷酸脫氨基得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸，隨后與甲基化試劑反應(yīng)得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。本發(fā)明操作簡(jiǎn)明，原料易得，實(shí)用性強(qiáng)并經(jīng)濟(jì)。

本發(fā)明所述一種1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的制備方法，包括如下步驟：

第一步：將草酸二水合物與水混合，升溫下分批加入氨基胍碳酸氫鹽，隨后加入無(wú)機(jī)強(qiáng)堿水溶液調(diào)節(jié)pH＝12-13，回流關(guān)環(huán)后經(jīng)酸化得到3-氨基三氮唑-5-羧酸；

第二步：將3-氨基三氮唑-5-羧酸與酸混合在乙腈中，滴加亞硝酸鈉，隨后加入次磷酸/次磷酸鹽和醇反應(yīng)得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸。

第三步：將1,2,4-三氮唑-3-羧酸、甲基化試劑和堿在溶劑中混合，升溫反應(yīng)，乙醇重結(jié)晶得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案第一步中所述加入氨基胍碳酸氫鹽的溫度為80-85℃，所述無(wú)機(jī)強(qiáng)堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。

進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案第一步中所述氨基胍碳酸氫鹽、草酸二水合物與無(wú)機(jī)強(qiáng)堿摩爾比例1：1.50-1.60：1.60-1.70。