[發(fā)明專利]作為TRK抑制劑的取代的手性二芳基大環(huán)化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110712429.3
• 申請(qǐng)日: 2021-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN113336774B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范為正;張永杰;唐春雷;劉彥;邵俊蘭;丁若洋;范懿慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江南大學(xué);南京雷正醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/22
• 分類號(hào): C07D498/22;A61K31/5386;A61K31/553;A61P35/00;A61P25/04;A61P29/00;A61P25/00;A61P33/02;A61P19/08;A61P35/02;A61P19/02;A61P17/06;A61P13/10;A61P
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 彭素琴

本發(fā)明涉及作為TRK抑制劑的取代的手性二芳基大環(huán)化合物，屬于。本發(fā)明手性二芳基大環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，具有良好且專一的TRK家族蛋白酪氨酸激酶抑制活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，本發(fā)明涉及作為TRK抑制劑的取代的手性二芳基大環(huán)化合物。

背景技術(shù)

原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin?receptor?kinase,TRK)家族的三個(gè)成員TRKA(NTRK1編碼)、TRKB(NTRK2編碼)和TRKC(NTRK3編碼)屬于受體酪氨酸激酶(receptortyrosine?kinase，RTKs)，是跨膜蛋白。這些激酶主要在神經(jīng)元組織中表達(dá)，并由神經(jīng)營養(yǎng)因子激活，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存、增殖、神經(jīng)前體的命運(yùn)、軸突和樹突的生長(zhǎng)和模式形成中發(fā)揮重要作用；神經(jīng)營養(yǎng)因子是特異性配體，分別是TRKA的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)配體、TRKB的腦源性生長(zhǎng)因子(BDGF)配體和NT-4/5配體、TRKC的NT3配體。(Annual?Review?ofBiochemistry,2003.72:609-642)。

TRK受體家族在神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育中起著重要作用，重新排列的狀態(tài)卻可能驅(qū)動(dòng)惡性腫瘤。基因融合產(chǎn)生的嵌合TRK蛋白，或?qū)е录っ附Y(jié)構(gòu)域的過表達(dá)，或具有激酶功能的組成活性。這種重新排列狀態(tài)，無論是通過點(diǎn)突變、染色體重排和基因融合，還是基因缺失，都會(huì)導(dǎo)致自發(fā)的配體獨(dú)立二聚體化和隨后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活(Cancer?Cell,2004.6(4):347-360)。NTRK重排和融合在多種類型的腫瘤中都有不同的但是整體較低的比例的病例被發(fā)現(xiàn)。在TRK激活的多種分子機(jī)制中，NTRK基因染色體易位是研究最多的(Esmo?Open,2016.1(2)；Cancer?Discovery,2015.5(1):25-34)。通常，由于染色體重排，NTRK基因的3’區(qū)域與伴侶基因的5’區(qū)域連接在一起(PharmacologyTherapeutics,2017.173:58-66)。NTRK基因融合、點(diǎn)突變和框內(nèi)缺失突變產(chǎn)生一種不依賴配體的組成性激活的蛋白，具有致癌潛力(Molecular?and?cellular?biology,1990.10(8):4202-4210；Journal?of?ThoracicOncology,2015.10(12):1670-1674)。由于細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)或功能性缺失，這些基因異常難以通過抗體治療等手段進(jìn)行調(diào)控(Annual?Review?of?Neuroscience,2003.26:299-330)，而小分子抑制劑已成為一種有前景的方法(Proceedings?of?the?National?Academyof?Sciences?of?the?United?States?of?America,1987.84(19):6707-6711；Oncogene,1998.16(6):809-816)。

拉羅替尼(Larotrectinib)由Loxo?Oncology與Bayer?AG合作開發(fā)，用于治療具有NTRK基因融合的成人和兒童癌癥患者；其是一種高選擇性、強(qiáng)效的TRKA、TRKB和TRKC抑制劑(體外50％抑制常數(shù)5～11nmol/L)，對(duì)其他激酶和非激酶靶點(diǎn)的活性幾乎無活性，屬于具有ATP競(jìng)爭(zhēng)性，并與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的第一代I型TRK抑制劑(Journal?of?MedicinalChemistry,2019.62(4):1731-1760；Drugs,2019.79(2):201-206)。該化合物可誘導(dǎo)細(xì)胞G1期的細(xì)胞周期阻滯和KM-12細(xì)胞的凋亡(Nature?Medicine,2013.19(11):1469-+)。2018年11月26日，拉羅替尼獲得全球首次批準(zhǔn)，在美國成人和兒科患者中進(jìn)行1期和2期臨床試驗(yàn)；這些患者的篩選條件包括：患有沒有獲得性耐藥突變的NTRK基因融合的固體腫瘤，轉(zhuǎn)移或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率，沒有令人滿意的替代療法或在治療后有進(jìn)展(Journalof?Medicinal?Chemistry,2019.62(4):1731-1760)。