[發(fā)明專利]一種4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的制備方法及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110707470.1
• 申請日: 2021-06-24
• 公開（公告）號: CN113336695A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣峰;向開林
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州銘開生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種4?(4?氟芐基氨基)?1?甲基哌的制備方法，所述方法采用硼氫化鋰作為還原劑，以四氫呋喃為反應(yīng)體系，氯化銨做催化量，加入對氟芐氨和N?甲基?4?哌啶酮進行反應(yīng)，得到粗品，含量95％以上，再經(jīng)過塔板精餾得到高純度的產(chǎn)品99％純度，幾乎無雜質(zhì)，對后面API的純化提供有力的幫助，收率高。并且這種還原劑價格便宜，可以工業(yè)化生產(chǎn)，有效的降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶是制備匹莫范色林的重要中間體，其具有如下結(jié)構(gòu)：

目前匹莫范色林的主要合成工藝有三條，都必須用到4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌，例如美國專利US7790899B2公開了如下以4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶為中間體制備匹莫范色林的方法：

US7601740B2公開了如下以4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶為中間體制備匹莫范色林的方法：

中國專利CN105418460A了如下以4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶為中間體制備匹莫范色林的方法：

另外，中國專利CN105111135A公開了一種使用4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌鹽酸鹽形式作為重要中間體制備匹莫范色林的方法，使用4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌鹽酸鹽制備匹莫范色林，反應(yīng)率低，不利于后續(xù)反應(yīng)；而直接使用4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌幾乎完全反應(yīng)，生產(chǎn)過程中需要再將鹽酸鹽先游離，再投下一步，這樣變相增加了反應(yīng)成本，游離4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌反應(yīng)過程中會產(chǎn)生廢溶劑和廢水。

US2008/0280886A1，US7601740B2，CN105481757中報道了采用N-甲基-4-哌啶酮與對氟芐氨反應(yīng)，用NaBH(CH₃COO)₃還原，合成4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的方法，具體如下：

該方法收率低，雜質(zhì)偏多，反應(yīng)過程中產(chǎn)生較多過度還原雜質(zhì)，制備的目標產(chǎn)物純度太低，不利于純化及后續(xù)反應(yīng)。

WO2020083825公開的N-甲基-4-哌啶酮制備方法中需要采用氫氣還原，雖然反應(yīng)率有所提高，但是用到加氫反應(yīng)，鈀碳后處理容易著火，在放大反應(yīng)過程中存在較大安全隱患，不適合工廠的放大。

為滿足4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的市場需求，本領(lǐng)域急需開發(fā)一種反應(yīng)收率高，操作簡便、安全性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用的4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明旨在提供一種反應(yīng)收率高，操作簡便、適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用的4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶制備方法以及匹莫范色林制備方法。

首先，本發(fā)明第一方面提供了一種4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶的制備方法，所述方法包括：以四氫呋喃為反應(yīng)溶劑體系，使對氟芐氨與N-甲基-4-哌啶酮在硼氫化鋰催化下進行反應(yīng)，得到4-(4-氟芐基氨基)-1-甲基哌啶：

優(yōu)選的，所述反應(yīng)體系中還包括催化量的氯化銨。所述催化量例如是對氟芐氨的質(zhì)量的3-10％，優(yōu)選5％。

進一步優(yōu)選的，所述反應(yīng)在10-60℃下進行，優(yōu)選35℃下進行。

上述方法中，進一步的，所述硼氫化鋰與對氟芐氨的摩爾比為1：1～1.5，優(yōu)選1：1.2；