[發(fā)明專利]制備貝達喹啉及其藥學上可接受的鹽的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110703065.2
• 申請日: 2021-06-24
• 公開（公告）號: CN114085185A
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發(fā)明（設計）人: 金容稙;金哉翰;申昌容
• 申請（專利權）人: 東亞ST株式會社
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227;C07B57/00;A61P31/06
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 過曉東

1.一種分離(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的方法，其中(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇是通過使用手性八氫-4-羥基-4-氧化物-二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧雜磷雜環(huán)庚三烯作為拆分劑從1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的立體異構混合物中光學分離出的。

2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述拆分劑由下式1表示：

[式1]

其中

R₁至R₄各自獨立地為氫原子、氘原子、鹵素原子、被芳基取代或未被取代的具有1個或更多個且5個或更少個碳原子的烷基，或被烷基取代或未取代的具有6個或更多個且12個或更少個環(huán)碳原子的芳基，

a和b各自獨立地為1或更大且2或更小的整數(shù)，并且

c和d各自獨立地為1或更大且8或更小的整數(shù)。

3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述拆分劑為(11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-4-羥基-4-氧化物-二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧雜磷雜環(huán)庚三烯。

4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述分離方法包括(a)通過向有機溶劑中添加1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的立體異構混合物和拆分劑來制備包含處于固體狀態(tài)的(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和拆分劑的鹽的混合物。

5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中在所述(a)中，所述有機溶劑包括選自極性質子溶劑、極性非質子溶劑及其混合溶劑中的至少一種，

所述極性質子溶劑包括選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇及其混合溶劑中的至少一種，并且

所述極性非質子溶劑包括選自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合溶劑中的至少一種。

6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述有機溶劑包括甲醇或所述甲醇和所述極性非質子溶劑的混合溶劑，

并且所述極性非質子溶劑包括選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中的至少一種。

7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述混合溶劑中的所述甲醇與所述極性非質子溶劑之間的體積比為10∶0.5至10∶2。

8.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述拆分劑是(11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-4-羥基-4-氧化物-二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧雜磷雜環(huán)庚三烯。

9.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述分離方法進一步包括(b)由(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和拆分劑的鹽制備(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。

10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述(b)包括：

制備所述鹽的懸浮液；和

向所述懸浮液中加入碳酸鹽或磷酸鹽中的至少一種。

11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述(b)中的所述懸浮液的溶劑是非極性有機溶劑。