[發明專利]一種2-(4-氟苯基)噻吩的分離提純方法

在審

• 申請號: 202110698617.5
• 申請日: 2021-06-23
• 公開（公告）號: CN113372326A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 陳光;張子恒;計雄榮
• 申請（專利權）人: 江蘇法安德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D333/12
• 分類號: C07D333/12
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明公開了一種2?(4?氟苯基)噻吩的分離提純方法，包括以下步驟：將2?溴噻吩與4?氟苯基溴化鎂反應，所得混合物使用烷烴類有機溶劑提取有機相，干燥后過濾，收集濾液，所得濾液采用乙腈進行分液，取上層分液，去除有機溶劑，即得。與現有技術相比，本發明提供了一種通過萃取的方式提純2?(4?氟苯基)噻吩的方法，該方法操作簡便，收率較高，非常適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于化合物分離純化技術領域，具體涉及一種2-(4-氟苯基)噻吩的分離提純方法。

背景技術

2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病藥物Canagliflozin的重要中間體，所以需要對粗產品2-(4-氟苯基)噻吩進行純化。目前工業化合成路線有以下三條：

合成路線二和合成路線三都采用了Suzuki偶聯反應，此類反應必須用到硼酸類化合物和金屬鈀配體的催化劑，原料價格較貴，成本過高，因此工業化路線優選為路線一，合成路線一原料價格低廉，但是此路線合成過程中產生的雜質用常規方法難以分離純化，成為了行業的一大痛點。2-(4-氟苯基)噻吩其物理性質特殊，常溫下為白色固體，加熱條件下為液體且沸點較高。因此，難以分離提純。傳統的柱層析分離方法，操作繁瑣，耗時較長，且不利于工業化生產。目前，國內外關于合成該化合物的文獻中僅提到利用重結晶和減壓蒸餾的純化方式，因其特殊的物理性質(熔點低、沸點高)，導致其純化收率低，操作復雜，且耗能較高，不利于工業放大生產。

發明內容

發明目的：針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種2-(4-氟苯基)噻吩的分離提純方法，該方法通過簡單萃取得到純凈的2-(4-氟苯基)噻吩，其操作簡便，收率較高，非常適合工業化生產。

技術方案：為了達到上述發明目的，本發明所采用的技術方案如下：

一種2-(4-氟苯基)噻吩的分離提純方法，包括以下步驟：

將2-溴噻吩與4-氟苯基溴化鎂反應，所得混合物使用烷烴類有機溶劑提取有機相，干燥后過濾，收集濾液，所得濾液采用乙腈進行分液，取上層分液，去除有機溶劑，即得。

優選的，所述2-溴噻吩與4-氟苯基溴化鎂反應，包括如下步驟：

取2-溴噻吩、1,2-雙(二苯基膦)乙烷氯化鎳、無水四氫呋喃混合，降溫至t＝0-4℃，攪拌，滴加4-氟苯基溴化鎂，控制反應溫度，反應后加入稀鹽酸猝滅。

進一步優選的，所述反應溫度為0-30℃，反應的時間為1-3h。

優選的，所述烷烴類有機溶劑選自正庚烷、環己烷、環戊烷、正己烷、異辛烷或戊烷，正庚烷最佳。

優選的，所述干燥采用無水硫酸鈉進行干燥，所述過濾采用硅藻土進行過濾。

優選的，所述分液方法為：室溫攪拌3-5h，靜置2-4h。

優選的，采用減壓脫溶法去除有機溶劑。

有益效果：現有技術中有通過有機溶劑提取有機相，一種方式是干燥過濾后進行減壓分餾，但是實際操作中，蒸餾溫度高，真空度要求高，對應其工業生產時的能耗較高，又因為2-(4-氟苯基)噻吩凝固點高，導致減壓蒸餾時不容易收集產品，收率較低，無法達到其所聲稱的效果；另一種方式是通過甲醇/水或乙醇/水重結晶，但是該方法需4次左右重結晶才能達到純化效果，操作麻煩，耗時較長，產品損失較大。因此，與現有技術相比，本發明提供了一種通過萃取的方式提純2-(4-氟苯基)噻吩的方法，該方法操作簡便，收率較高，非常適合工業化生產。

附圖說明

圖1為實施例1所得濾液的HPLC圖譜；

圖2為實施例1所得正庚烷相的HPLC圖譜；

圖3為實施例1所得乙腈相的HPLC圖譜；