[發(fā)明專利]烏蘇酸皂苷及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110694590.2
• 申請(qǐng)日: 2021-06-23
• 公開（公告）號(hào): CN115505020B
• 公開（公告）日: 2023-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李寧;劉洋;程卯生;陳剛;周地
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J63/00
• 分類號(hào): C07J63/00;A61K31/7024;A61K31/7056;A61P29/00;A61P1/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 李穎;高笑

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及具有新穎結(jié)構(gòu)的烏蘇酸苷及其衍生物，制備方法和對(duì)炎癥性腸病的治療作用，在制備炎癥性腸病治療藥物方面具有潛在應(yīng)用。烏蘇酸皂苷為3β,19α,23?三羥基?烏蘇酸?28?O?β?D?吡喃半乳糖苷(A1)或3β,19α,23?三羥基?烏蘇酸?28?O?α?L?吡喃阿拉伯糖苷(A2)，結(jié)構(gòu)如下所示，本發(fā)明所述化合物及其藥物組合和制劑是源于傳統(tǒng)藥物所含天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾物，因而該類成分與臨床治療炎癥性腸病藥物如柳氮磺吡啶相比，本發(fā)明所涉及化合物不會(huì)干擾人體免疫系統(tǒng)。同時(shí)，本發(fā)明所述化合物及其藥物組合和制劑能夠靶向炎癥性腸病關(guān)鍵靶標(biāo)miR?31?5p從而起到疾病特異性的(炎癥性腸病)治療及癌變預(yù)防功效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及具有新穎結(jié)構(gòu)的烏蘇酸苷及其衍生物，制備方法和對(duì)炎癥性腸病的治療作用，在制備炎癥性腸病治療藥物方面具有潛在應(yīng)用。

背景技術(shù)

炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩病，其發(fā)病機(jī)制發(fā)雜且該疾病不能被治愈，會(huì)終生復(fù)發(fā)。目前臨床治療炎癥性腸病多采用柳氮磺吡啶等抗炎藥物來控制癥狀，然而長(zhǎng)期的服用該類對(duì)免疫系統(tǒng)具有干擾治愈的藥物具有較高的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，炎癥性腸病病程較長(zhǎng)，在病程長(zhǎng)達(dá)10年以上的患者當(dāng)中具有較高的發(fā)生腸道不典型增生及癌變的風(fēng)險(xiǎn)。因而，對(duì)于炎癥性腸病開發(fā)具有長(zhǎng)期服用安全性高、改善臨床癥狀顯著且能夠抑制結(jié)直腸不典型增生發(fā)生的新穎藥物具有廣闊的臨床需求。目前臨床治療炎癥性腸病多采用抗炎藥物進(jìn)行治療疾病癥狀，如柳氮磺吡啶等。由于炎癥性腸病具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，因而服用抗炎藥物無法針對(duì)疾病本身的病因進(jìn)行治療。因此服用抗炎藥物除改善疾病癥狀外對(duì)基本本身的康復(fù)并無針對(duì)性的治療作用。同時(shí)，抗炎藥物多會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)具有干擾作用，因而長(zhǎng)期服用具有一定的風(fēng)險(xiǎn)(包括藥物性肝腎毒性和腫瘤)。烏蘇酸類成分作為天然界一類重要的天然產(chǎn)物，經(jīng)體外研究多具有多方面的活性，但未見其針對(duì)炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療的研究報(bào)道。因而，發(fā)現(xiàn)具有針對(duì)炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制的新穎藥物將具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)與合成結(jié)構(gòu)新穎的烏蘇酸苷及其衍生物，和制備方法和對(duì)炎癥性腸病關(guān)鍵靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)功效及對(duì)炎癥性腸病的治療作用，在制備炎癥性腸病治療藥物方面具有潛在應(yīng)用。

為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案：

一種烏蘇酸皂苷，烏蘇酸皂苷為3β,19α,23-三羥基-烏蘇酸-28-O-β-D-吡喃半乳糖苷(A1)或3β,19α,23-三羥基-烏蘇酸-28-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷(A2)，結(jié)構(gòu)如下所示：

烏蘇酸皂苷的制備方法，合成方法如下：以半乳糖或阿拉伯糖為原料，以吡啶作為溶劑、乙酸酐作為?；瘎?、DMAP作為催化劑，常溫反應(yīng)得到全乙?；侵虚g體2，之后在HBr-AcOH的條件下，以二氯甲烷為溶劑反應(yīng)得到端基溴代糖給體3；

以救必應(yīng)酸4為起始原料，以吡啶作為溶劑，乙酸酐作為酰化劑，DMAP作為催化劑，常溫下反應(yīng)制得救必應(yīng)酸3β位和23位羥基乙?；虚g體5；5與溴代糖給體3在水-氯仿混合溶劑體系中，碳酸鉀為堿，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)制得糖脂中間體6，最后在1mol/L?MeOH/MeONa條件下脫除全部乙酰基得到化合物A1-A2。

反應(yīng)式如下：