[發(fā)明專利]一種釓布醇的精制方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110690380.6
• 申請(qǐng)日: 2021-06-22
• 公開（公告）號(hào): CN113527223B
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范敏華;朱逸凡;周勝軍;吳族悌;施海峰;陸翠軍;聶良鄧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽普利藥業(yè)有限公司;海南普利制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D257/02
• 分類號(hào): C07D257/02
• 代理公司: 杭州恒翌專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33298
• 代理人: 王從友;柯奇君

本發(fā)明提供了一種釓布醇的精制備工藝，釓布醇粗品進(jìn)行脫色，滴加NH4OH溶液，置于透析袋超聲或樹脂層析，加入氫氣，持續(xù)攪拌，置換燒瓶?jī)?nèi)的純水，檢測(cè)PH和電導(dǎo)率，冷凍干燥獲得純凈釓布醇，試驗(yàn)操作調(diào)節(jié)溫和，獲得的產(chǎn)品純度可達(dá)99.9%，游離釓含量＜0.01，以KIM?1作為腎損傷參數(shù)檢測(cè)，本發(fā)明產(chǎn)品可以降低造影劑腎毒性，甚至無腎毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種釓布醇的制備方法領(lǐng)域，包括將釓布醇粗品進(jìn)行精制獲得高純度產(chǎn)品的方法。

背景技術(shù)

釓布醇是用于核自旋層析成像的含釓造影劑，用于顱骨和脊柱磁共振層析成像(MRT)的造影增強(qiáng)。軋布醇是由釓和大環(huán)配體10-(2，3二羥基-1-(羥基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)構(gòu)成的非離子絡(luò)合物。通常以1摩爾水溶液的形式出售，目前制備的主要方法有：

由于釓布醇的反應(yīng)步驟較多，輪環(huán)滕寧上4個(gè)氨基均能反應(yīng)，需要保護(hù)和脫保護(hù)，導(dǎo)致該產(chǎn)品副產(chǎn)物較多，其中開環(huán)反應(yīng)條件劇烈，容易產(chǎn)生各種雜質(zhì)，而造影劑的純度要求極高，因此需要對(duì)中間體和成品進(jìn)行多步驟的純化，過程極為繁瑣。

為了提高釓布醇純度其精制方法主要包括中間物純化和產(chǎn)品純化的方式，其中包括，采用離子交換樹脂，母液結(jié)晶濃縮后再結(jié)晶，后續(xù)過程中均需要濃縮除水的操作、所需離子樹脂需要預(yù)處理活化、多個(gè)樹脂和結(jié)晶反復(fù)過程，耗能耗時(shí)均較長(zhǎng)。

例如CN105037288B公開了一種高純度布醇的制備方法，該制備方法通過將布醇粗品水溶液先多次通過離子交換樹脂純化，再混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化的方式，將布醇的純度提高至99.5％以上。

CN103547573B通過特別地控制的結(jié)晶條件,選擇特定的水含量，制備高純度的釓布醇，可降低親脂性雜質(zhì)(例如D03A)以及強(qiáng)親水性雜質(zhì)，粗產(chǎn)品通過酸性-堿性-酸性多次離子柱層析，再通過復(fù)雜條件結(jié)晶，獲得特定水含量的純凈的釓布醇。

上述純化過程繁瑣，需要嚴(yán)格控制條件，現(xiàn)有技術(shù)在純化工藝的便捷性、收率和效率方面需要得到提升，另外更純化的化合物可以減少順磁造影劑的所需劑量并且可能縮短成像過程的采集時(shí)間。

由于Gd的游離數(shù)量顯著影響藥物的毒副作用，釓作為重金屬在腎臟腦部可能形成難于逆轉(zhuǎn)的傷害，因此在保證造影效果的同時(shí)盡量減少劑量縮短成像時(shí)間，都能降低毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。為了增加化合弛豫率，現(xiàn)有技術(shù)通常采用MRI負(fù)載在大分子材料上，分子結(jié)構(gòu)越大，空間位阻越大，延緩分子的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)從而增加旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間，使得R1大幅增加。

然而大分子Gd³⁺對(duì)比劑在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間會(huì)增加，逐漸釋放Gd³⁺的概率增加，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性問題，例如腎臟損傷，腎系統(tǒng)纖維化等，腦部沉積則嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過改進(jìn)純化方法，應(yīng)用膜滲透結(jié)合冷凍干燥工藝，獲得了較為純凈的釓布醇，可顯著降低對(duì)腎損傷性，甚至檢測(cè)無腎毒性。

具體步驟包括：

取釓布醇粗品，加純水溶解，活性炭脫色處理后滴加NH₄OH溶液，調(diào)節(jié)PH6-6.8之間，所得濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除溶劑后，加入純凈水再次溶解，可選擇地將溶液加入陽離子樹脂，濾液置于透析袋(SpectrumLabs)中，將該透析袋浸沒于玻璃燒瓶的水中，通入適量氫氣，持續(xù)攪拌1-24h，在不同時(shí)間通過精密PH監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)燒杯水中PH的改變。攪拌24h后至PH穩(wěn)定，取出透析袋，加入少量50％乙醇，超聲，置換玻璃燒瓶的水，透析袋繼續(xù)放入持續(xù)攪拌過夜，至燒瓶中PH穩(wěn)定，取出透析袋，過濾，得到初沉淀物，置于平底盤中冰箱冷藏后置于冷凍干燥箱，干燥12-18h。