[發明專利]一種二醋洛爾中間體5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的方法

在審

• 申請號: 202110689237.5
• 申請日: 2021-06-22
• 公開（公告）號: CN113636990A
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 姜珍華;趙嘉;盛瑞隆;邵昌堯;高然;章明;許延想;閆浩磊
• 申請（專利權）人: 山東盛安貝新能源有限公司
• 主分類號: C07D301/28
• 分類號: C07D301/28;C07D303/23;C07C231/02;C07C233/18;C07C231/12;C07C233/33
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張冉冉

本發明屬于有機光化學和藥物中間體化學領域，特別涉及到一種包含乙?；?光化學重排串聯反應的合成二醋洛爾中間體5?乙酰胺基?2?(2，3?環氧丙氧基)苯乙酮的方法。采取了高效的連續乙酰化合成法，首先將原料對氨基苯酚和醋酸酐混合，用帶水劑分水反應，然后蒸餾除去帶水劑，將反應物冷卻加入極性有機溶劑，直接采取光化學Fries液相重排反應，用特定波長的紫外?可見光照射進行Fries重排，反應完成后加熱蒸發溶劑得中間體2?乙?；?4?乙酰氨基苯酚。加入氫氧化鈉制得酚鹽，然后與環氧氯丙烷反應制得中間體5?乙酰胺基?2?(2，3?環氧丙氧基)苯乙酮。本發明的串聯式合成方法簡便易行，合成過程中均使用了低毒高效并且廉價的綠色化學試劑。

技術領域

本發明屬于有機光化學和藥物化學領域，特別涉及到一種包含乙?；?光化學重排串聯反應的合成二醋洛爾中間體5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的方法。

背景技術

本發明對于背景技術的描述與本發明相關的相關技術，僅僅是用于說明和便于理解本發明的內容，不應理解為申請人明確認為或推定申請人認為是本發明在首次提出申請的申請日的現有技術。

隨著環境保護化學的迅速發展，光化學合成作為一種綠色化學方法得到了廣泛的關注，光化學反應的中間體具有區別于傳統熱化學反應中間體的基態電子構型的特點。所引發的化學轉化的活化能非常低，因此光反應往往在室溫條件下就可以有效發生。而且光反應與傳統熱化學反應過渡態性能有大的差異，因此可以實現熱化學反應難以實現的化學轉化。在溶液中,酚酯進行光解,?；w移到鄰/對位生成酚酮混合物的反應,稱為光Fries重排。其經過激發態發生碳氧鍵斷裂形成自由基對,后者在(極性)溶劑籠溶劑中再次結合生成產物。

二醋洛爾(Diacetolol)是常用心血管藥物β受體阻斷劑醋丁洛爾(Acebutolol)的代謝產物,其除對心臟的β受體(β1受體)有阻斷作用外，對支氣管及血管平滑肌的β受體(β2受體)亦有阻斷作用，可用于治療高血壓以及治療心肌梗塞，心率失常等疾病。5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮是二醋洛爾合成的重要中間體，實現5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的綠色高效合成具有重要的應用價值。

關于二醋洛爾中間體5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的光化學合成尚未報道，而其上一步的中間體2-乙?；?4-乙酰氨基苯酚為醋丁洛爾中間體2-乙?；?4-正丁酰氨基苯酚的類似物，后者在美國專利US 3726919,US3857952，US 3928601上均有相關的報道，我們在先前的專利CN1970529A申請中也報道了2-乙?；?4-正丁酰氨基苯酚相關固相無溶劑合成方法，但是后處理比較繁瑣，相關方法中的試劑毒性和污染也都較大，成本較高?；谏暾堈咧暗墓ぷ髦醒邪l的系列光化學合成天然雜環化合物以及藥物中間體的方法，(Tetrahedron Letters 2017,58,329-332；Tetrahedron Letters 2017,58,2127-2130；Org.Biomol.Chem.2018,16,2406-2410)。我們嘗試將綠色光化學合成法推廣應用到2-乙?；?4-乙酰氨基苯酚以及5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的制備反應中,使得該藥物中間體的合成進一步環保化和綠色化。其方法無需高溫高壓環境，在紫外-可見光的照射下即可自發進行，相關制備方法在實驗室中得到了成功的應用。在上述工作的基礎上，我們進一步的將該熱化學-光化學串聯反應技術推廣應用到二醋洛爾中間體5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的實際合成中。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術中存在的使用試劑毒性和污染都較大，成本較高，反應操作較復雜等問題，提供一種二醋洛爾中間體5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的方法。

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案為：一種二醋洛爾中間體5-乙酰胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的方法，包括一下步驟：