[發(fā)明專利]一種多取代喹唑啉類化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110689140.4
• 申請(qǐng)日: 2021-06-22
• 公開（公告）號(hào): CN113307797B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐春雷;張?jiān)?/a>;范為正;范文華;張立勛;張晴;張永杰;韓忝甫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江南大學(xué);南京雷正醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;A61P35/00;A61P35/04;A61P11/00;A61K31/517
• 代理公司: 哈爾濱市陽(yáng)光惠遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發(fā)明公開了一種多取代喹唑啉類化合物及其應(yīng)用，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明通式(I)的取代的喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有優(yōu)良的腦屏障滲透性能、增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性、更長(zhǎng)的代謝半衰期，對(duì)激活型或耐藥型突變體形式EGFR顯示出比野生型EGFR更高的抑制活性，可以有效減少副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種多取代喹唑啉類化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一種，當(dāng)其與生長(zhǎng)因子配體(例如表皮生長(zhǎng)因子(EGF))結(jié)合時(shí)，受體可以與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或者erbB4(HER4))發(fā)生異源二聚，erbB受體的同源二聚和/或異源二聚導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵酪氨酸殘基的磷酸化，并且導(dǎo)致對(duì)參與細(xì)胞增殖和生存的許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的刺激。erbB家族信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)，促進(jìn)增殖、侵入、轉(zhuǎn)移、血管生成和腫瘤細(xì)胞的生存，并且在肺癌、頭頸部癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等人類癌癥密切相關(guān)。

因此，erbB家族是抗癌藥物開發(fā)的理想靶標(biāo)。特異性蛋白酪氨酸激酶抑制劑作為潛在的抗癌藥物備受關(guān)注。2004年有報(bào)道(Science[2004]第304期，1497-1500以及NewEngland Journal of Medicine[2004]第350期，2129-2139)基于該靶點(diǎn)藥物的情況。目前上市的EGFR可逆性抑制劑的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，其結(jié)構(gòu)如下，用于抑制EGFR野生型和激活突變型(例如19號(hào)外顯子缺失激活突變或L858R激活突變)。

臨床研究證明吉非替尼、厄洛替尼對(duì)EGFR發(fā)生外顯子缺失或L858R點(diǎn)突變的非小細(xì)胞肺癌患者有良好的治療作用。然而，隨著耐藥的出現(xiàn)，使得此類抑制劑在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用受到限制，研究表明，50％的吉非替尼、厄洛替尼治療后耐藥性的產(chǎn)生與EGFR發(fā)生二次突變(T790M)相關(guān)。因此克服T790M突變引起的耐藥性的研究也在進(jìn)行，不可逆抑制劑成為研究的方向之一。

與可逆EGFR抑制劑相比，不可逆EGFR抑制劑具有一定的優(yōu)勢(shì)。不可逆EGFR抑制劑可長(zhǎng)時(shí)間的抑制EGFR，只受到受體再結(jié)合的正常速率的限制。有研究發(fā)現(xiàn)，不可逆EGFR抑制劑可通過(guò)邁克爾加成(Michael Addition)反應(yīng)與EGFR上半胱氨酸殘基(Cys797)共價(jià)結(jié)合，使不可逆EGFR抑制劑與ATP結(jié)合位點(diǎn)擴(kuò)大，從而能在一定程度上克服T790M突變引起的耐藥性(Oncogene[2008]，27:4702-4711)。目前已上市或在研的不可逆EGFR抑制劑有阿法替尼(Afatinib)、來(lái)那替尼(Neratinib)，在研的EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其結(jié)構(gòu)如下所示。但由于這類不可逆EGFR抑制劑對(duì)野生型EGFR的抑制作用也很大，會(huì)帶來(lái)較大的毒副作用，如腹瀉、惡心、皮疹等，限制了其臨床的應(yīng)用。

西建阿維拉米斯研究公司(Avila Therapeutics)申請(qǐng)的國(guó)際專利WO2012/061299A1中公布了一類嘧啶類化合物，其中代表性的化合物為CO1686(Rociletinib)，結(jié)構(gòu)如下。文獻(xiàn)報(bào)道，CO1686能夠選擇性作用于EGFR激活型突變和T790M耐藥型突變，而對(duì)野生型EGFR抑制作用較弱(Cancer Discovery，2013,2(12)：1404-1415)。然而CO1686因低于預(yù)期的應(yīng)答率以及高血糖和QT波延長(zhǎng)的副作用，被FDA拒絕提前上市。

阿斯利康公司(AstraZeneca)申請(qǐng)的國(guó)際專利WO2013/014448A1中也公開了一系列嘧啶類化合物，其中具有代表性的化合物為奧西替尼(osimertinib)，結(jié)構(gòu)式如下，相對(duì)于野生型EGFR，對(duì)EGFR激活型突變和T760M耐藥型突變有更好的抑制作用，目前該藥物已經(jīng)獲批上市。該藥物最常見不良反應(yīng)(≥25％)是腹瀉、皮疹、干皮膚和指甲毒性。