[發明專利]一種用于軟骨組織工程的膠原基水凝膠及其制備方法

在審

• 申請號: 202110688695.7
• 申請日: 2021-06-21
• 公開（公告）號: CN113476657A
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 郭立坤;高勇麗;樊渝江;張興棟
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61L27/26
• 分類號: A61L27/26;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/56;C08J3/075;C08J3/24;C08L89/00;C08L5/08
• 代理公司: 蘇州科洲知識產權代理事務所(普通合伙) 32435
• 代理人: 李奎鋒

本發明為一種用于軟骨組織工程的膠原基水凝膠，其特征在于，所述水凝膠包括膠原和多糖，所述膠原包括動物來源Ⅰ型膠原、動物來源Ⅱ型膠原或人源化膠原中的一種或多種組合，所述多糖包括硫酸軟骨素、透明質酸中的一種或兩種，所述膠原和多糖的結合方式為物理交聯和/或化學交聯。所述水凝膠在軟骨組織工程中的作用包括直接注射用于修復不規則缺損、作為凍干海綿協同修復骨軟骨層缺損和作為細胞遞送載體包裹軟骨細胞和/或干細胞協同修復軟骨層缺損。

技術領域

本發明涉及生物材料領域，具體地說是涉及一種用于軟骨組織工程的膠原基水凝膠及其制備方法。

背景技術

軟骨損傷主要是由于創傷，年齡相關的退化以及骨關節炎等病癥引起的。而軟骨組織內部無血管組織、淋巴回流和神經支配，基質更新速度緩慢，一旦損傷，很難自行修復。目前的治療方法主要包括微骨折原位誘導軟骨修復和基質相關的自體軟骨細胞移植。盡管通過使用這些方法可以獲得一些令人滿意的結果，但仍然不能滿足軟骨組織的長期再生。

水凝膠因在細胞遞送載體方面的潛在應用而備受關注。水凝膠作為體積填充劑和細胞載體的應用可以顯著促進不規則形狀軟骨缺損的修復和更有效的再生策略的發展。此外，通過微創手術遞送可注射水凝膠前體溶液，可以降低治療成本，提高手術安全性和改善患者的舒適度，并支持門診患者治療。

中國專利CN201910027110.X公開了一種軟骨誘導性基質材料的制備方法與應用，提供了一種通過過程控制和化學滅菌的方法來制備軟骨誘導性基質材料，其主要成分是小牛皮中提取的I型膠原溶液，能夠形成膠原基水凝膠從而用于軟骨修復。

膠原水凝膠的形成涉及溶膠-凝膠化的轉變，其可以使用物理(非共價)或化學(共價)交聯方式來實現。在膠原水凝膠中，溶解的原纖維在生理條件下通過物理交聯方式自組裝形成水凝膠。生理條件下自組裝形成的膠原水凝膠在體內和體外誘導骨髓間充質干細胞向軟骨細胞分化方面具有顯著優勢，然而，物理交聯的膠原水凝膠往往表現出較低的力學性能。化學交聯是調控水凝膠理化性質的有效方法，已有一些研究對此進行了探究。

根據人體軟骨的結構特點，多糖，如透明質酸、硫酸軟骨素，是軟骨細胞外基質的重要組成部分，能與多種細胞表面受體相互作用，調節細胞行為。然而，現有的膠原基復合水凝膠存在力學性能較差，容易發生坍縮等問題。

因此，在細胞遞送和組織工程中，從成分和結構上進行仿生設計，探索具有更優的軟骨修復效果的新型水凝膠十分必要。

為此，本發明提供一種具備良好理化性能及生物相容性的膠原基水凝膠，可以原位溶膠-凝膠轉變，并且可以誘導干細胞向軟骨方向分化，以有效解決臨床上軟骨缺損不規則、軟骨修復長期效果不理想、軟骨細胞供體來源少、容易去分化的問題。

發明內容

為了達到上述目的，本申請提供如下技術方案。

一種用于軟骨組織工程的膠原基水凝膠，所述水凝膠包括膠原和多糖，所述膠原與多糖的質量比為11:1～1:2，所述膠原和多糖的結合方式為物理交聯和/或化學交聯，所述膠原-多糖水凝膠的濃度為3mg/mL～20mg/mL。

進一步地，所述膠原包括動物來源Ⅰ型膠原、動物來源Ⅱ型膠原或人源化膠原中的一種或多種組合。

進一步地，所述膠原是甲基丙烯酸酐改性膠原，所述改性膠原的取代度為20％～80％；優選為30～50％。

進一步地，所述多糖為改性多糖，所述改性多糖包括透明質酸和/或硫酸軟骨素，改性多糖中透明質酸的分子量為20KDa～2000KDa，所述改性多糖的取代度為20％～80％；優選為30～60％。

進一步地，改性膠原和改性多糖的質量比為最優選為4:1。

進一步地，所述物理交聯包括物理共混，所述化學交聯包括膠原與改性多糖的西弗堿反應、膠原與改性多糖的酰胺化反應、膠原與改性多糖的光交聯反應中的一種或多種。