[發明專利]嘧啶哌嗪類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110684929.0
• 申請日: 2021-06-21
• 公開（公告）號: CN113248518B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 展鵬;康東偉;魏粉菊;劉新泳;張麗娜
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D513/04;A61K31/519;A61P31/14
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.嘧啶哌嗪類衍生物，其特征在于，具有如下通式I所示的結構：

其中，

R為鹵代苯基、吡啶基；A環為噻吩環、噻唑環。

2.如權利要求1所述的嘧啶哌嗪類衍生物，其特征在于，通式I中，R為氯代苯基、吡啶基；A環為噻吩環、噻唑環。

3.如權利要求2所述的嘧啶哌嗪類衍生物，其特征在于，化合物為下列之一：

。

4.如權利要求1或2所述的嘧啶哌嗪類衍生物的制備方法，其特征在于，包括步驟：

以2,4-二氯稠環并[3,2-d]嘧啶為初始原料，與對甲苯胺反應得中間體2，再與4-Boc-哌嗪經親核取代反應制得3；3在三氟乙酸中脫去Boc保護基團得到白色中間體4，最后再與各種不同取代的磺酰氯反應得到目標產物5(a-c)；

合成路線如下：

反應試劑與條件：i)對甲苯胺，K₂CO₃，DMF，室溫；ii)4-Boc-哌嗪，K₂CO₃，DMF，加熱回流；iii)三氟乙酸、二氯甲烷，室溫；iv)取代磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室溫；

其中，R同上述通式I中所述。

5.如權利要求4所述的嘧啶哌嗪類衍生物的制備方法，具體步驟如下：

(1)將對甲基苯胺和碳酸鉀置于二甲基甲酰胺溶液中，室溫攪拌，然后加入2,4-二氯稠環并[3,2-d]嘧啶，繼續室溫攪拌；此時有大量白色固體生成，慢慢地向其中加入冰水，過濾，真空干燥，DMF-H₂O中重結晶得到中間體2；

(2)稱取中間體2、4-Boc-哌嗪與碳酸鉀置于二甲基甲酰胺中，加熱回流；待反應冷卻到室溫以后，慢慢地將反應液滴加到水溶液中，攪拌，有大量的黃色固體生成；過濾，干燥得粗品3；將3溶于二氯甲烷中，然后慢慢地向其中加入三氟乙酸，室溫攪拌；向反應液中加入水，用飽和的碳酸氫鈉溶液調pH為9，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，分取有機層，無水硫酸鈉干燥；然后進行快速柱層析分離得中間體4；

(3)將化合物4置于二氯甲烷中，冰浴條件下依次加入三乙胺與取代的苯磺酰氯，轉移至室溫，攪拌反應；減壓蒸出溶劑，然后向殘留底物中加入飽和食鹽水，乙酸乙酯洗滌，分取有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮；快速柱層析分離得到目標化合物，進而在乙酸乙酯-石油醚體系中重結晶得到目標化合物。

6.如權利要求1-3任一所述的嘧啶哌嗪類衍生物作為CHIKV抑制劑在制備抗基孔肯雅熱藥物中的應用。

7.一種抗CHIKV藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1-3任一所述的嘧啶哌嗪類衍生物或其可藥用鹽和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。