[發明專利]嘧啶哌嗪類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110684929.0
• 申請日: 2021-06-21
• 公開（公告）號: CN113248518B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 展鵬;康東偉;魏粉菊;劉新泳;張麗娜
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D513/04;A61K31/519;A61P31/14
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明提供了一種嘧啶哌嗪類衍生物，具有如下通式I所示的結構。本發明還涉及該類衍生物的制備方法及其作為CHIKV抑制劑在制備抗基孔肯雅熱藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及嘧啶哌嗪類衍生物的制備及其在抗 CHIKV藥物領域的應用，屬于有機合成與醫藥應用技術領域。

背景技術

基孔肯雅熱(Chikungunya fever，CHIKF)是由基孔肯雅病毒(Chikungunyavirus，CHIKV) 引起的急性傳染性疾病，以發熱、皮疹及關節疼痛為主要特征。盡管CHIKV致死率很低，但在蚊媒密度較高的地區容易形成大規模的流行和暴發，是21世紀初嚴重影響人類公共衛生安全的蟲媒傳染病之一。目前，針對CHIKV的研究主要集中于疫苗領域，包括滅活病毒疫苗、減毒活病毒疫苗、嵌合病毒疫苗、重組病毒疫苗、重組亞單位疫苗以及最近出現的一種類病毒疫苗。盡管針對CHIKV疫苗的研究正在不斷進行，但是到目前為止依舊沒有取得突破性進展，全世界仍然面臨著CHIKV感染迅速蔓延的威脅。因此，針對開發安全有效、具有臨床應用價值的抗CHIKV藥物顯得尤為重要。

為發現新一代CHIKV抑制劑，本發明公開了一類全新結構的嘧啶哌嗪類CHIKV抑制劑，現有技術中未見相關報道。

發明內容

本發明提供了嘧啶哌嗪類衍生物及其制備方法，本發明還提供了上述化合物的部分活性篩選結果及其制藥用途。

本發明的技術方案如下：

一、嘧啶哌嗪類衍生物

本發明的嘧啶哌嗪類衍生物，具有如下通式I所示的結構：

其中，

R為取代苯環、取代芳雜環、烷烴；所述的取代基選自鹵素、甲基、硝基、氨基、甲氧基；

A環為苯環、六元雜環、五元雜環。

根據本發明優選的，通式I中，R為鹵代苯基、吡啶基、乙基、丙基、二甲胺基；A環為噻吩環、呋喃環、吡咯環、噻唑環、苯環。

進一步優選的，嘧啶哌嗪類衍生物，是下列之一：

二、嘧啶哌嗪類衍生物的制備方法

本發明嘧啶哌嗪類衍生物的制備方法，以2,4-二氯稠環并[3,2-d]嘧啶為初始原料，與對甲苯胺反應得中間體2，再與4-Boc-哌嗪經親核取代反應制得3；3在三氟乙酸中脫去Boc 保護基團得到白色中間體4，最后再與各種不同取代的磺酰氯反應得到目標產物5(a-c)；

合成路線如下：

反應試劑與條件：i)對甲苯胺，K₂CO₃，DMF，室溫；ii)4-Boc-哌嗪，K₂CO₃，DMF， 110℃；iii)三氟乙酸、二氯甲烷，室溫；iv)取代磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室溫。

其中，R同上述通式I中所述。

本發明嘧啶哌嗪類衍生物的制備方法，具體步驟如下：

(1)將對甲基苯胺和碳酸鉀置于二甲基甲酰胺溶液中，室溫攪拌，然后加入2,4-二氯稠環并[3,2-d]嘧啶，繼續室溫攪拌；此時有大量白色固體生成，慢慢地向其中加入冰水，過濾，真空干燥，DMF-H₂O中重結晶得到中間體2；