[發(fā)明專利]苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物、其制備方法及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110683082.4
• 申請(qǐng)日: 2021-06-21
• 公開（公告）號(hào): CN113135899B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫學(xué)濤;黃曉俊;楊水鳳;王永廣;蘇小庭;戴信敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京鑫開元醫(yī)藥科技有限公司;納蘭迦（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;C07D401/04;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/36;G01N30/86
• 代理公司: 北京嘉科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 楊超

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物、其制備方法及其用途，所述苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)或式Ⅳ結(jié)構(gòu)：。制備方法包括：鎂與N?甲基?4?氯哌啶在引發(fā)劑作用下于第一反應(yīng)溶劑中加熱進(jìn)行反應(yīng)，得到格式試劑；8?氯?5,6?二氫?11H?苯并[5,6]環(huán)庚烷并[1,2?b]吡啶?11?酮與所述格式試劑于第二反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅳ。該制備方法制得的苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物純度高，能夠?qū)崿F(xiàn)在合成氯雷他定過(guò)程中對(duì)化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的檢測(cè)監(jiān)控，對(duì)提高氯雷他定原料藥或其制劑的質(zhì)量具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物、其制備方法及其用途。

背景技術(shù)

氯雷他定(Loratadine)化學(xué)名稱為4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，是由美國(guó)Schering-Plough公司研發(fā)，于1988年在比利時(shí)首次上市，商品名為Clarityne（開瑞坦），用于過(guò)敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹、過(guò)敏性結(jié)膜炎、花粉癥及其他過(guò)敏性皮膚病的治療，是第2代H₁受體阻斷藥，具有長(zhǎng)效、無(wú)中樞抑制作用或抗膽堿作用的特點(diǎn)。

目前，氯雷他定的主流合成路線為：

。

在上述合成過(guò)程中，由于化合物Ⅱ和格式試劑反應(yīng)過(guò)程中，除了會(huì)生成中間體A外，還會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)化合物Ⅰ（具有如下式Ⅰ結(jié)構(gòu)）和化合物Ⅳ（具有如下式Ⅳ結(jié)構(gòu)）中的至少一種，該雜質(zhì)化合物的產(chǎn)生會(huì)降低中間體A的收率、影響中間體A的純度，也有可能會(huì)因?yàn)榉蛛x不徹底最終作為雜質(zhì)存在于終產(chǎn)品氯雷他定中，影響氯雷他定的純度，因此需要在合成中間體A過(guò)程中對(duì)所述雜質(zhì)化合物進(jìn)行檢測(cè)監(jiān)控，從而控制中間體A的質(zhì)量。

但是所述雜質(zhì)化合物在氯雷他定的合成過(guò)程中含量非常低，難以分離，且現(xiàn)有技術(shù)尚無(wú)針對(duì)所述雜質(zhì)化合物的合成方法，難以獲得大量的、高純度的所述雜質(zhì)化合物，缺少相應(yīng)的對(duì)照品，極大地影響了在合成氯雷他定過(guò)程中對(duì)所述雜質(zhì)化合物的檢測(cè)監(jiān)控。因此，迫切需要提供一種收率高、純度好的所述雜質(zhì)化合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，尤其是缺少化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的制備方法、缺少高純度的化合物Ⅰ和化合物Ⅳ對(duì)照品，本發(fā)明的目的在于提供苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物、其制備方法及其用途，該方法制備得到的苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物收率高、純度好，可以提供大量的、高純度的化合物Ⅰ和化合物Ⅳ對(duì)照品，能夠?qū)崿F(xiàn)在合成氯雷他定過(guò)程中對(duì)化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的檢測(cè)監(jiān)控，從而控制中間體A的質(zhì)量，對(duì)提高氯雷他定原料藥或其制劑的質(zhì)量具有重要的意義。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

第一方面，本發(fā)明提供了一種苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物的制備方法，包括如下步驟：

格式試劑的合成：

鎂與N-甲基-4-氯哌啶在引發(fā)劑作用下于第一反應(yīng)溶劑中加熱進(jìn)行反應(yīng)，得到格式試劑；

化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的合成：

8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環(huán)庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（式II）與所述格式試劑于第二反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅳ，反應(yīng)溫度為0℃~70℃。

優(yōu)選的是，在所述格式試劑的合成的步驟中，所述引發(fā)劑包括1，2-二溴乙烷、碘中的至少一種，所述第一反應(yīng)溶劑包括四氫呋喃、乙醚中的至少一種，反應(yīng)溫度為40℃~100℃，所述引發(fā)劑與所述鎂的摩爾比為0.01~1。