[發(fā)明專利]多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物及其制備方法及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110682880.5
• 申請日: 2016-03-28
• 公開（公告）號: CN113398075A
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇正興;楊立開;趙棟;周晶;單鳳英;王利春;王晶翼
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/337;A61K47/42;A61K47/18;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11376
• 代理人: 郭曉永;王子楠

一種多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物、制備該藥物組合物的方法及其在制備治療癌癥藥物中的用途。該藥物組合物包含多西他賽、白蛋白和氨基酸，其中，白蛋白與多西他賽的質(zhì)量比不大于50，優(yōu)選20∶1～1∶1；氨基酸與多西他賽的質(zhì)量比不小于0.5，優(yōu)選1∶1～20∶1。

本申請是2016年3月28日提交的、發(fā)明名稱為“多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物及其制備方法及應(yīng)用”的中國專利申請201680008550.5的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于多西他賽的藥物組合物領(lǐng)域，具體涉及多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物及其制備方法及應(yīng)用，特別涉及穩(wěn)定性增強(qiáng)的多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物及其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

多西他賽屬于紫杉烷類藥物，其作用機(jī)理主要是通過干擾細(xì)胞有絲分裂和促使微管裝配并阻止微管分拆，由此抑制腫瘤細(xì)胞分化，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。多西他賽目前已由全球各主要國家批準(zhǔn)用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌等多種適應(yīng)癥的治療，并且是這些癌癥治療的最常用或標(biāo)準(zhǔn)療法之一。另外，在之后的臨床研究中，多西他賽還廣泛用于治療胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、卵巢癌等的研究。日后，將多西他賽用于這些適應(yīng)癥的治療有望在歐美獲得批準(zhǔn)。

多西他賽的水溶性較差，目前市售的多西他賽制劑為濃縮輸注用液體劑型，常規(guī)推薦劑量方案為每3周1次1小時(shí)靜脈輸注75mg/m²，多西他賽注射劑是采用吐溫-80作溶劑溶解多西他賽，形成1支藥物濃縮液，另同時(shí)再配制含13％乙醇的稀釋液一支。但是，由于吐溫-80具有溶血性，靜脈注射時(shí)容易引起包括呼吸困難、低血壓、血管性水腫、風(fēng)疹、休克等的過敏反應(yīng)，故臨床給藥時(shí)需預(yù)先施用藥物防止過敏。此外，吐溫-80黏性大，這給臨床使用帶來極大不便。

為了解決多西他賽注射液毒副作用等缺陷，CN103830181A報(bào)道一種環(huán)糊精包合多西他賽凍干脂質(zhì)體，其利用環(huán)糊精包合提高多西他賽穩(wěn)定性，并通過脂質(zhì)體微粒系統(tǒng)改善靶向性，降低毒副作用。然而環(huán)糊精本身的毒性限制了其應(yīng)用。CN101773465A報(bào)道一種氨基酸穩(wěn)定聚合物膠束系統(tǒng)，并開發(fā)了多西他賽聚合物膠束；結(jié)果發(fā)現(xiàn)：氨基酸-聚合物膠束的物理外觀可穩(wěn)定5天以上，而無氨基酸的聚合物膠束只能穩(wěn)定30分鐘。然而聚合物膠束本身所使用的高分子聚合物(如mPEG-PLA等)被靜脈注射入體內(nèi)，其降解非常緩慢，甚至長達(dá)1年以上；鑒于這些安全隱患，美國FDA還未批準(zhǔn)任何多西他賽聚合物膠束產(chǎn)品上市。因此這些微粒系統(tǒng)雖然提高靶向性，降低毒副作用，但都鑒于本身缺陷限制了其應(yīng)用。

專利申請CN103054798A公開了多西他賽白蛋白納米粒(ABI-008)，其在多西他賽和白蛋白的組合物中添加檸檬酸(鹽)，從而提高了多西他賽白蛋白納米粒的溶液物理穩(wěn)定性，使其在重建或再水化之后沒有顯示沉淀或沉降的現(xiàn)象保持至少達(dá)8小時(shí)。

然而，對于提高多西他賽的穩(wěn)定性，除了控制其溶液顆粒物理穩(wěn)定性之外，更為重要的是降低多西他賽化學(xué)降解的情況。目前，現(xiàn)有技術(shù)對降低多西他賽的化學(xué)降解方面的研究很少，也尚未得到很好的改善方法。

多西他賽本身在不同情況下可經(jīng)歷多種降解，這些降解產(chǎn)物使得多西他賽的活性和/或毒性有相應(yīng)的變化，甚至對其活性和/或毒性有重大的影響。影響多西他賽降解的因素主要有溫度、酸性和堿性溶媒、氧化劑、還原劑和光等。

在堿性、中性或強(qiáng)酸性介質(zhì)中，多西他賽的主要降解途徑之一是7位羥基的差向異構(gòu)化，其通過逆醛醇反應(yīng)生成7-表-多西他賽。

Bornique等人(Drug Metabolism and Disposition，Vol.30，No.11，pp.1149-1152，2002.)研究了多西他賽和7-表-多西他賽與重組人細(xì)胞色素P4501B1(hCYP1B1)的相互作用。hCYP1B1為人腫瘤細(xì)胞中常見的細(xì)胞色素，其主要與化療藥物(包括多西他賽)的耐藥性有關(guān)。他們通過體外實(shí)驗(yàn)證明了7-表-多西他賽可以使hCYP1B1的活性增加7倍多，從而證實(shí)了多西他賽的降解產(chǎn)物7-表-多西他賽可以使多西他賽的活性降低。