[發(fā)明專利]多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物及其制備方法及應(yīng)用在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202110682880.5 | 申請(qǐng)日： | 2016-03-28 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN113398075A | 公開（公告）日： | 2021-09-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 蘇正興;楊立開;趙棟;周晶;單鳳英;王利春;王晶翼 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 四川科倫藥物研究院有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/14 | 分類號(hào)： | A61K9/14;A61K31/337;A61K47/42;A61K47/18;A61K47/22;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京永新同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11376 | 代理人： | 郭曉永;王子楠 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 白蛋白 納米 藥物 組合 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：
多西他賽，
白蛋白，和
氨基酸，
其中，白蛋白與多西他賽的質(zhì)量比不大于50，即為50∶1～＞0∶1，優(yōu)選50∶1～1∶1，更優(yōu)選20∶1～1∶1，所述氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、脯氨酸、半胱氨酸以及谷氨酸中的至少一種，優(yōu)選精氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，氨基酸與多西他賽的質(zhì)量比不小于0.5，即為≥0.5∶1，優(yōu)選0.5∶1～80∶1，更優(yōu)選不小于1，即為≥1∶1，優(yōu)選1∶1～20∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述氨基酸為所述藥物組合物中唯一的穩(wěn)定劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述氨基酸抑制所述藥物組合物中的7-表-多西他賽雜質(zhì)的生成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物任選地含有蛋白結(jié)構(gòu)展開劑，所述蛋白結(jié)構(gòu)展開劑包括巰基乙醇、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸中的一種或多種，其中，白蛋白與蛋白結(jié)構(gòu)展開劑的質(zhì)量比不大于100∶1，即為100∶1～＞0∶1，優(yōu)選為50∶1～＞0∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為納米顆粒懸浮液，所述懸浮液中多西他賽的濃度至少為1mg/ml，所述懸浮液中納米顆粒粒徑不大于200nm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述白蛋白包括重組白蛋白和血清白蛋白(如非人動(dòng)物血清白蛋白和人血清白蛋白)中的一種或多種，優(yōu)選為血清白蛋白，更優(yōu)選為人血清白蛋白。
8.制備如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
1)將多西他賽溶于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇、叔丁醇、丙酮中的一種或多種，得到有機(jī)相；
2)用含氨基酸的水溶液溶解白蛋白或稀釋白蛋白溶液，得到白蛋白氨基酸溶液；
3)將蛋白結(jié)構(gòu)展開劑添加到步驟2)所得的白蛋白氨基酸溶液中，進(jìn)行孵育反應(yīng)；其中，所述蛋白結(jié)構(gòu)展開劑包括巰基乙醇、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、二硫蘇糖醇中的一種或多種；
4)將步驟1)所得有機(jī)相加入到步驟3)孵育反應(yīng)后所得的溶液中，在加入的同時(shí)剪切，即得多西他賽的白蛋白納米顆粒稀溶液；
5)將步驟4)所得的溶液進(jìn)行超濾濃縮，得到穩(wěn)定性增強(qiáng)的多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物；
所述穩(wěn)定性增強(qiáng)是由所述氨基酸抑制多西他賽白蛋白納米粒藥物組合物中7-表-多西他賽雜質(zhì)的生成而獲得的；
其中，白蛋白與多西他賽的質(zhì)量比不大于50，即為50∶1～＞0∶1，優(yōu)選50∶1～1∶1，更優(yōu)選20∶1～1∶1；氨基酸與多西他賽的質(zhì)量比不小于0.5，即為≥0.5∶1，優(yōu)選0.5∶1～80∶1，更優(yōu)選不小于1，即為≥1∶1，優(yōu)選1∶1～20∶1；白蛋白與蛋白結(jié)構(gòu)展開劑的質(zhì)量比不大于100∶1，即為100∶1～＞0∶1，優(yōu)選50∶1～＞0∶1，所述氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、脯氨酸、半胱氨酸以及谷氨酸中的至少一種，優(yōu)選精氨酸。
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