[發(fā)明專利]抗Cyclophilin A的單克隆抗體及其在治療炎癥中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110682376.5
• 申請日: 2021-06-21
• 公開（公告）號: CN113248617B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉文軍;孫蕾;欒曉晗;白曉園;楊文賢;范文輝;張鶴
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院微生物研究所
• 主分類號: C07K16/40
• 分類號: C07K16/40;C12N15/13;C12N5/10;C12N5/20;A61K39/395;A61P29/00;A61P11/00;A61P19/02;A61P37/02;A61P9/10;G01N33/577;G01N33/573;C12R1/91
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 張羽

本發(fā)明公開了抗Cyclophilin A的單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分及其應(yīng)用。該單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分含有名稱為V_H的重鏈可變區(qū)和名稱為V_L的輕鏈可變區(qū)，V_H和V_L均由決定簇互補(bǔ)區(qū)和框架區(qū)組成；V_H和V_L的決定簇互補(bǔ)區(qū)均由CDR1、CDR2和CDR3組成；V_H的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.1中第11位?第18位所示；V_H的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.1中第36位?第42位所示；V_H的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.1中第81位?第94位所示；V_L的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.2中第28位?第38位所示；V_L的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.2中第56位?第58位所示；V_L的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.2中第95位?第103位所示。該單克隆抗體可以特異性識別CypA，拮抗CypA的作用并抑制CypA調(diào)控的相關(guān)炎性因子的表達(dá)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及抗Cyclophilin A的單克隆抗體及其在治療炎癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

Cyclophilin A（親環(huán)素A，CypA）具有肽基脯氨酰順/反異構(gòu)酶活性，是一種在生物界廣泛存在、高度保守的蛋白質(zhì)。CypA廣泛分布在細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激或處于活性氧應(yīng)激狀態(tài)時，也能夠分泌到細(xì)胞外。CypA是免疫抑制藥物Cyclosporin A（環(huán)孢菌素A，CsA）在細(xì)胞內(nèi)的主要受體。CypA-CsA復(fù)合物與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合后，能夠抑制T細(xì)胞的活化。CypA還參與細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、病毒復(fù)制等多種生物學(xué)過程。

CypA在炎癥調(diào)控中也發(fā)揮了重要作用。將CypA在細(xì)胞外作用于小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞后，IL-1β、IL-6、TNFα等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平顯著升高。CypA還有助于維持細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κB (NF-κB) p65亞基的穩(wěn)定性，并促進(jìn)p65入核，從而促進(jìn)IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。在心血管系統(tǒng)炎癥動脈粥硬化發(fā)生過程中，CypA表達(dá)顯著增加，從而促進(jìn)白細(xì)胞遷移，并誘導(dǎo)MMP-9、IL-6與TNF-α的表達(dá)。另外，脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷、膿毒血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生過程中，均可觀察到CypA與炎癥的聯(lián)系。因此，有必要利用特異性抗體拮抗CypA的作用并抑制CypA調(diào)控的相關(guān)信號通路，促進(jìn)其在病毒、細(xì)菌等因素誘發(fā)的炎癥相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了抗CypA單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分，所述單克隆抗體或其抗原結(jié)合部分含有名稱為V_H的重鏈可變區(qū)和名稱為V_L的輕鏈可變區(qū)，所述V_H和V_L均由決定簇互補(bǔ)區(qū)和框架區(qū)組成；所述V_H和所述V_L的決定簇互補(bǔ)區(qū)均由CDR1、CDR2和CDR3組成；

所述V_H的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.1中第11位-第18位所示；

所述V_H的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.1中第36位-第42位所示；

所述V_H的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.1中第81位-第94位所示；

所述V_L的CDR1的氨基酸序列如SEQ ID No.2中第28位-第38位所示；

所述V_L的CDR2的氨基酸序列如SEQ ID No.2中第56位-第58位所示；

所述V_L的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID No.2中第95位-第103位所示。