[發明專利]一種大環多肽化合物及其用途

在審

• 申請號: 202110679380.6
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113817022A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 張哲峰;丁偉;侯雯;李海德;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 石家莊創肽生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K7/08;A61K38/08;A61K38/10;A61P35/00;A61P31/20;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種大環多肽化合物及其用途，所述大環多肽化合物如式(I)所示，其中各基團的定義詳見說明書；該化合物可用于制備PD1/PDL1抑制劑。

技術領域

本發明涉及但不限于藥物化學技術領域，特別涉及一類大環多肽化合物 或其藥學上可以接受的鹽、酯、立體異構體或溶劑化合物及藥物組合物，還涉 及在PD-1/PD-L1抑制劑藥物中的用途。

背景技術

PD-1(程序性死亡受體1)，也稱為CD279(分化簇279)，是一種重要的 免疫抑制分子，屬于Ⅰ型跨膜蛋白，屬免疫球蛋白超家族成員。PD-1含有膜 近端免疫受體酪氨酸抑制單元及膜遠程基于酪氨酸的切換基元，通過向下調 節免疫系統對人體細胞的反應，以及通過抑制T細胞炎癥活動來調節免疫系 統并促進自身耐受。PD-1主要表達于活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞、B 細胞、NK細胞、單核細胞和樹突狀細胞等免疫細胞上，促進T細胞的成熟。 已鑒別的PD-1的兩種配體：PD-L1及PD-L2。其中，PD-L1同是Ⅰ型跨膜蛋 白，主要表達于抗原提呈細胞、B細胞、T細胞、上皮細胞、肌細胞、內皮 細胞等。PD-L1配體在多種人類癌癥中充足，PD-1與PD-L1之間的相互作用 導致腫瘤浸潤性淋巴球減少、T細胞受體介導的增生減少、在癌癥、妊娠、組 織移植以及自身免疫病中抑制免疫系統。

免疫機制可通過抑制PD-1與PD-L1的相互作用而逆轉。已有證據表明， 干擾或阻斷PD-1與PD-L1相互作用可減弱或消除免疫抑制。目前PD-1/PD- L1抑制劑的開發主要集中在單克隆抗體領域，已有Nivolumab, Lambrolizumab,Atezolizumab,Durvalumab,Avelumab等單抗在國內外上市， 可用于治療非小細胞肺癌，黑色素瘤等常規治療方法效果不佳的疾病具有明 顯的治療效果。與單抗研究開發相比，該領域的肽類抑制劑卻進展緩慢。所以 研究開發抑制PD-1/PD-L1相互作用的抑制劑具有重要的臨床意義。

本領域仍需要新型結構的多肽類抑制劑。

發明內容

以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制本申請的 保護范圍。

本申請提供的大環多肽分子在生物化學及基于細胞的實驗中證明具有阻 斷PD-1與PD-L1相互作用的能力，是一類良好的PD-1/PD-L1抑制劑。

本發明涉及一類大環多肽化合物或其藥學上可以接受的鹽、酯、立體異構 體或溶劑化合物的PD-1/PD-L1抑制劑用于治療惡性腫瘤。

本申請提供了通式(I)所示的大環多肽類化合物或其藥學上可以接受的 鹽、酯、立體異構體或溶劑化合物:

其特征在于：式(I)中，R’為1-甲基丙基或異丁基；

R為甲基或氫；

R₀為基團E或被基團E取代的

X₁和X₂各自獨立地選自氧、硫、氮；

R₁和R₂各自獨立地選自氫、被基團C取代的C1-C6的烴基，當X₁或X₂為氧或硫時，R₁和R₂不存在；

R₃和R₄各自獨立地選自：氫、C1-C6的烴氧基、硝基、腈基、羥基、羧 基、氨基、鹵素、三氟甲基；

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄中至多有一個為氮原子，其余均為碳原子；