[發明專利]一種基于作用模式的人類發育毒性預測的方法

在審

• 申請號: 202110677549.4
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113409899A
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發明（設計）人: 史薇;譚皓月;陳欽暢;于紅霞
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: G16C20/70
• 分類號: G16C20/70;G16H70/00
• 代理公司: 江蘇瑞途律師事務所 32346
• 代理人: 陳彬

本發明公開了一種基于作用模式的人類發育毒性預測的方法，屬于化學品的人類發育毒性虛擬篩選與活性預測領域。包括構建化合物活性數據集，基于人類發育毒性作用模式，選取了有害結局路徑，收集了有害結局路徑信號通路上的研究事件及其活性數據；并基于所述數據集構建第一預測模型；然后利用若干種具有體內實驗數據的化合物，以及利用所述第一預測模型對具有體內實驗數據的化合物進行預測的預測結果，利用樸素貝葉斯算法訓練得到第二預測模型；將待測化合物輸入到所述第一預測模型中進行定性預測，并將定性預測結果輸入所述第二預測模型，完成對化學品的人類發育毒性進行預測。本發明可以對潛在基于作用模式的人類發育毒性化學品進行高通量篩查。

技術領域

本發明涉及化學品的人類發育毒性虛擬篩選與活性預測領域，更具體的說，涉及一種基于作用模式的人類發育毒性預測的方法。

背景技術

大量動物實驗及流行病學研究結果發現，多數環境小分子化合物具有干擾核受體介導的核酸翻譯和表達功能因而影響人類個體生長發育過程，稱為發育毒性(Developmental Toxicity)。特別地，以美國環保署(U.S.Environmental ProtectionAgency,U.S.EPA)和歐洲化學品管理局(European Chemicals Agency,ECHA)在內的多個官方和非官方組織發現許多環境相關污染物會潛在影響有害結局路徑(Adverse OutcomePathway,AOP)并導致人類生殖相關器官(男性和女性)的發育異常。例如。對于男性而言，污染物會通過影響雄激素受體介導有害結局路徑并導致男性生殖相關器官的發育異常，包括睪丸、前列腺的生長遲緩、功能不全或異常等有害效應，進而產生個體水平的男性發育毒性(Male Developmental Toxicity,MDT)。具有MDT的環境污染物不僅會導致男性生殖相關器官的發育異常，還會潛在導致男性生殖健康異常，包括增加睪丸生殖細胞腫瘤、低精液質量、隱睪和尿道下裂的發生率，最終產生生殖毒性(Reproductive Toxicity)。對于女性而言，污染物會通過影響雌激素受體介導有害結局路徑并導致女性生殖相關器官的發育異常，包括卵巢、輸卵管、子宮、胎盤和乳腺等，進而產生個體水平的女性發育毒性(FemaleDevelopmental Toxicity,FDT)。女性進行成功的懷孕生殖需要這些女性生殖相關器官的正常發育與運作，若功能失調會導致難以懷孕或無法懷孕，無法順利地懷孕到足月，或難以喂養嬰兒。

原則上，基于作用模式，環境污染物通過干擾有害結局路徑，從分子水平、細胞水平、及器官組織產生人類發育毒性干擾，導致這些人類生殖相關器官發育不完全，或者發育畸形導致人類無法進行正常發育與運作，最終會導致人類生殖相關的功能障礙。目前，對發育相關的危害識別主要基于大量的動物實驗以及流行病學研究結果，和少量的干擾機制研究。商業上有成千上萬種化學品，但很少有進行過個體相關發育毒性測試，更少有針對人類生殖相關器官的發育異常為終點的流行病學研究。因此，近二十年來開展了大量的傳統動物實驗對化學品的人類發育毒性進行毒性測試。然而，自2004起，歐盟因倫理問題將傳統動物測試禁止之后，基于體外測試和虛擬篩查的非動物替代測試(non-animal testing)方法應運而生。體外測試耗時常，成本高，無法完全測試數以萬計的已登記在冊的化學品，因此虛擬篩查技術顯得尤為重要。