[發明專利]一種基于作用模式的人類發育毒性預測的方法

在審

• 申請號: 202110677549.4
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113409899A
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發明（設計）人: 史薇;譚皓月;陳欽暢;于紅霞
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: G16C20/70
• 分類號: G16C20/70;G16H70/00
• 代理公司: 江蘇瑞途律師事務所 32346
• 代理人: 陳彬

1.一種基于作用模式的人類發育毒性預測的方法，其特征在于，包括：

構建化合物活性數據集，包括基于作用模式，選擇有害結局路徑，確定第一數量的研究事件，所述第一數量的研究事件能夠描述第二數量的毒性終點；收集并整理每個研究事件的相關試驗及其或化合物活性數據；

根據化合物活性數據集，結合第三數量的分子描述符庫，針對每一毒性終點，通過第四數量的不同種機器學習算法，分別訓練出第四數量的對應的QSAR模型，并篩選出每一毒性終點對應的預測效果最佳的QSAR模型，獲得的第二數量的QSAR模型的集合形成第一預測模型；

利用若干種具有體內實驗數據的化合物，以及利用所述第一預測模型對具有體內實驗數據的化合物進行預測的預測結果，利用樸素貝葉斯算法訓練得到第二預測模型；

將待測化合物輸入到所述第一預測模型中進行定性預測，并將定性預測結果輸入所述第二預測模型，完成對化學品的人類發育毒性進行預測。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于作用模式，選擇有害結局路徑，確定第一數量的研究事件的方式為：

基于有害結局路徑的人類發育毒性機制，從分子水平、細胞水平、個體或器官水平收集包括分子啟動事件和關鍵事件的第一數量的研究事件；

所述收集每個研究事件的相關試驗的方式為：除基于動物實驗的個體/器官水平研究事件外，從分子啟動事件開始的所有研究事件數據均為高通量化學信息、體外試驗；并以個體或器官水平研究事件作為研究有害結局或最后一個研究事件，所使用的動物試驗需滿足美國環保署或經濟合作與發展組織的測試指南；

所述整理每個研究事件的活性數據的方式為：

首先，去除無結構信息、高分子型、離子型、和混合型化合物；

然后，采用如下公式將化合物活性進行標準化：

公式中，Activity value代表活性強度值，K_i代表抑制常數，K_d代表離解常數，AC₅₀代表半數活性濃度，IC₅₀代表半數抑制濃度，EC₅₀代表半數效應濃度，uM表示微摩爾量；

最后，利用細胞毒性實驗作為活性過濾器，去除潛在由于細胞毒性而導致的假陽性化合物。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，活性數據整理后，針對每個研究事件，對收集的化合物進行活性分類，包括：

活性：針對某一研究事件，至少有一個實驗存在活性，同時該活性若為抗性體外實驗數據，其活性強度需大于同實驗下的細胞毒性活性強度；

非活性：針對某一研究事件，所有實驗測定結果都為無活性，或僅有抗性體外實驗數據，且其抗性活性強度小于等于同實驗下的細胞毒性活性強度；

擬性：針對某一研究事件，化合物存在活性前提下，存在擬性活性數據；

抗性：針對某一研究事件，化合物存在活性前提下，存在抗性活性數據，且抗性活性強度大于細胞毒性活性強度。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述根據化合物活性數據集，結合第三數量的分子描述符庫，針對每一毒性終點，通過第四數量的不同種機器學習算法，分別訓練出第四數量的對應的QSAR模型，并篩選出每一毒性終點對應的預測效果最佳的QSAR模型，獲得第一預測模型的方法包括：

將所構建的化合物活性數據集以4:1的比例分為訓練集和測試集，其中訓練集用作模型構建和內部驗證，測試集用作外部驗證；

選擇第三數量的分子描述符庫進行化合物的結構信息數據計算；

對于每個毒性終點，通過第四數量的不同種機器學習算法，分別訓練得到第四數量的QSAR模型；

采用第五數量的不同指標，對QSAR模型的預測效果進行驗證，對每個毒性終點，選擇具有最佳預測能力的QSAR模型；

篩選出的第二數量的QSAR模型的集合，構成所述第一預測模型。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，第四數量的所述機器學習算法包括K近鄰算法、樸素貝葉斯算法、隨機森林、支持向量機和決策樹。