[發明專利]脂肪酸/脂肪醇-抗腫瘤物質前藥及其自組裝納米粒的制備方法

有效

• 申請號: 202110676783.5
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113398277B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 孫進;孫丙軍;何仲貴;王新;李凌霄;劉鈿
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K31/337;A61K9/51;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽東大知識產權代理有限公司 21109
• 代理人: 寧佳

本發明的脂肪酸/脂肪醇?抗腫瘤物質前藥及其自組裝納米粒的制備方法，屬于藥物制劑新輔料和新劑型技術領域，設計合成了脂肪酸/脂肪醇?抗腫瘤物質前藥，尤其包括全氟脂肪酸/脂肪醇?抗腫瘤物質前藥，并將該前藥用于自組裝納米粒，從而獲得穩定性好、載藥量高、毒副作用低、腫瘤部位選擇性釋藥、抗腫瘤活性高的高效低毒給藥系統。同時，以脂肪酸/脂肪醇?抗腫瘤物質前藥作為對照，考察氟化作用對前藥自組裝納米粒的穩定性、藥物釋放、藥動學、組織分布以及藥效學產生的影響。為設計穩定性好的前藥自組裝納米粒提供更多選擇，為開發高效低毒藥物遞送系統提供新的策略，滿足臨床中對高端癌癥化療制劑的迫切需求。

技術領域：

本發明屬于藥物制劑新輔料和新劑型技術領域，具體涉及脂肪酸/脂肪醇-抗腫瘤物質前藥及其自組裝納米粒的制備方法。

背景技術：

癌癥是高致死率的惡性疾病，嚴重威脅著人類的生命健康?；熓悄壳鞍┌Y治療中的主要策略之一。然而，目前臨床上使用的大多數抗腫瘤藥物存在穩定性差、藥動學性質不佳、缺乏靶點特異性等問題，導致治療效果較差且毒副作用嚴重。例如，紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是臨床上常用的抗癌藥物，被用于多種癌癥的治療，抗癌效果顯著。然而，紫杉醇在體內的非特異性分布會造成嚴重的骨髓抑制與神經毒性。此外，由于紫杉醇的水溶性極差，臨床制劑(泰素)不得不使用聚氧乙烯蓖麻油與乙醇作為其增溶劑和助溶劑，但是，聚氧乙烯蓖麻油的使用也帶來了嚴重的過敏反應，且泰素的穩定性較差，制劑需要現用現配。這些缺點嚴重地限制了紫杉醇的臨床應用。

近年來，前藥策略與納米技術在藥物遞送領域的應用，極大地改善了化療藥物遞送效率差的問題。前藥策略能夠改善化療藥物的溶解度、穩定性和腫瘤選擇性等。納米技術可以改善化療藥物的體內藥動學行為和腫瘤靶向性?；谇八幍淖越M裝納米藥物遞送系統，結合了前藥策略和納米技術的優點，近年來受到越來越多的關注。由于前藥作為納米結構的主體，前藥自組裝納米藥物遞送系統具有超高載藥量，可達50％。此外，前藥自組裝納米藥物遞送系統避免了生物不相容材料的使用，有助于提高藥物安全性。

前藥的側鏈結構對前藥的自組裝、納米粒的穩定性、藥物釋放、體內命運和抗腫瘤活性有很大影響。為了獲得能夠自組裝的小分子前藥，常用的方法是將化療藥物與脂肪酸或脂肪醇相連。化療藥物的結構具有很強的剛性，不具備自組裝能力，在水中容易形成長程有序的堆積，導致析出沉淀。

發明內容：

本發明的目的是克服上述現有技術存在的不足，提供一種脂肪酸/脂肪醇-抗腫瘤物質前藥及其自組裝納米粒的制備方法，該前藥為含有血液循環穩定型敏感鍵的氧化還原雙敏感前藥，通過將該前藥用于自組裝納米粒，從而實現載藥量高、穩定性好、毒副作用低的效果，進而提高抗腫瘤活性。探討碳鏈取代基對前藥自組裝納米粒的自組裝能力、納米粒穩定性、藥物釋放、細胞毒性、藥動學、組織分布、藥效學產生的影響以及抗腫瘤活性等方面的差異，為開發穩定的腫瘤微環境智能響應型藥物遞送系統提供新的策略和更多的選擇，滿足臨床中對高效化療制劑的迫切需求。

本發明中碳鏈的引入使得前藥的靈活性有了很大的改善，其可以在自組裝過程中自由旋轉，使整個體系處于一個能量最低的狀態，形成穩定的納米粒。通過碳鏈的取代基影響前藥的自組裝能力，進而影響納米粒的穩定性、體內命運和抗腫瘤活性。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

脂肪酸/脂肪醇-抗腫瘤物質前藥為通過血液循環穩定型敏感鍵橋連的氧化還原雙敏感小分子前藥，該前藥以抗腫瘤物質作為模型藥物，脂肪酸/脂肪醇為側鏈，以含有硫族元素碲、硒、硫的敏感鍵為中間橋連鍵，通過脂肪酸/脂肪醇與抗腫瘤物質的C(2')位羥基形成酯鍵連接在一起形成，其中，所述的抗腫瘤藥物為含有活性羥基/氨基的抗癌藥物。

所述的脂肪酸/脂肪醇-抗腫瘤物質前藥為小分子前藥。

所述的“/”為或的意思。

所述的側鏈當為脂肪醇時，具體取辛醇；所述的以脂肪醇為側鏈橋連的前藥作為對照。