[發明專利]一種 (S)-氨基化合物的合成方法

有效

• 申請號: 202110675896.3
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113292495B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 張啟超;苗華明;葛執信;李晶;劉宇
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種鹽酸貝那普利中間體(S)?氨基化合物的合成方法。本發明的技術方案是：(S)?氨基化合物的制備方法，以2?氨基苯甲醛15為起始原料，在堿的作用下經過Aldol縮合制備化合物16，化合物16再經Pd/C催化氫化制備化合物17，化合物17再經DCC縮合即可生成貝那普利中間體(S)?氨基化合物的主體結構化合物18，化合物18再與氯乙酸叔丁酯發生取代反應制備化合物19，化合物19再在奎寧衍生的催化劑的催化作用下發生轉胺化反應即可生成貝那普利中間體(S)?氨基化合物1。本發明通過不對稱催化直接構建手性中心的方法合成貝那普利中間體(S)?氨基化合物，提高了反應的收率。

技術領域

本發明設計一種鹽酸貝那普利中間體(S)-氨基化合物的合成方法，更進一步來說，本發明涉及一種(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯的合成方法。

背景技術

心血管疾病是人類最常見的一類疾病。根據世界衛生組織報告，心血管疾病是當今世界人口的第一大死因。臨床上常用的治療高血壓的藥物主要分為四類：利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑。

鹽酸貝那普利(Benazepril Hydrochloride)是由瑞士諾華制藥公司研發的一個口服長效、無巰基的血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑，1990年首次在丹麥上市，隨后在美國、日本、德國、法國等幾十個國家上市銷售。本品是前藥，在體內轉化成活性代謝產物貝那普利拉(Benazeprilat)，它有利于阻斷ACE活性，從而減少血管緊張素II的形成，降低血管阻力，此藥對血壓正常者的血壓和心率影響較小。鹽酸貝那普利亦被批準用于治療心力衰竭，作為洋地黃和利尿劑反應不佳的充血性心力衰竭病人的輔助治療。2000年，其全球銷售額位于抗壓藥物的第二位。

S,S-構型的貝那普利作用最強，(S)-氨基化合物化學名為：(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯，是生產S,S-構型鹽酸貝那普利的關鍵中間體，其結構如下所示：

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美國專利US4575503報道了以3-氯-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓為底物經過疊氮化反應、取代反應和氫化反應，再經拆分得到(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓-1-乙酸乙酯。該方法使用了易爆原料疊氮化鈉，給工業化安全生產帶來了難度。其合成路線如Scheme 1所示：

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中國專利CN1844102報道了以3-溴-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓和鄰苯二甲酰亞胺為原料，經過取代反應、水解反應后，再經L-酒石酸拆分得(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯。其合成路線如下所示：

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中國專利CN101538242報道了以3-溴-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜卓為原料，經過取代反應和用Cbz-L-苯丙氨酸拆分得(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1苯并氮雜卓-1-乙酸叔丁酯。其合成路線如下所示：

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