[發(fā)明專利]一種 (S)-氨基化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110675896.3
• 申請(qǐng)日: 2021-06-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113292495B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-09-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張啟超;苗華明;葛執(zhí)信;李晶;劉宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 迪嘉藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D223/16
• 分類號(hào): C07D223/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種(S)-氨基化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

第一步化合物16的制備：

化合物15在堿的作用下與丙酮酸反應(yīng)生成化合物16；所述丙酮酸與化合物15的投料摩爾比在1.0~1.5之間，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀以及甲醇鈉，氫氧化鉀與化合物15的投料摩爾比在2.0~3.0之間，所用的溶劑選自飲用水、甲醇、乙醇、乙腈，反應(yīng)溫度為10~50^oC；

第二步化合物17的制備：

化合物16在Pd/C的催化作用下與氫氣發(fā)生反應(yīng)生成化合物17，所述Pd/C為5%, 50% ，其中5%表示干燥Pd/C中Pd的含量，50%表示Pd/C中水分含量占50%，Pd/C的用量為化合物16質(zhì)量的0.005~0.05倍，反應(yīng)溫度為10~50^oC，氫氣的壓力為0.1~1.0 MPa，所用溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇和甲基叔丁基醚；

第三步化合物18的制備：

化合物17在N,N-二環(huán)己基碳二酰亞胺和1-羥基苯并三唑共同作用下發(fā)生自身縮合生成化合物18，其中，1-羥基苯并三唑與化合物17的投料摩爾比在1.0~1.5之間，N,N-二環(huán)己基碳二酰亞胺與化合物17的投料摩爾比在1.0~1.5之間，反應(yīng)溫度選自10~50^oC，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚；

第四步化合物19的制備：

化合物18在堿的作用下與氯乙酸叔丁酯發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物19，氯乙酸叔丁酯與化合物18的投料摩爾比在1~1.2之間，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉，三乙胺與化合物18的投料摩爾比在1~1.5之間，反應(yīng)溫度為10~50^oC，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚；

第五步中間體(S)-氨基化合物1的制備：

化合物19在奎寧衍生的手性催化劑的催化作用下，與胺發(fā)生不對(duì)稱轉(zhuǎn)胺化反應(yīng)生成貝那普利中間體(S)-氨基化合物1，所述胺選自芐胺、鄰氯芐胺、對(duì)氯芐胺、鄰溴芐胺，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃和乙酸乙酯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述(S)-氨基化合物的制備方法，其特征在于，第一步所述丙酮酸與化合物15的投料摩爾比為1.2，所述堿為氫氧化鉀，且氫氧化鉀與化合物15的投料摩爾比為2.40，反應(yīng)溫度為20~30 ^oC。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述(S)-氨基化合物的制備方法，其特征在于，第二步Pd/C的用量為化合物16質(zhì)量的0.01倍，反應(yīng)溫度為20~30 ^oC。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述(S)-氨基化合物的制備方法，其特征在于，第三步1-羥基苯并三唑與化合物17的投料摩爾比為1.2，N,N-二環(huán)己基碳二酰亞胺與化合物17的投料摩爾比為1.1，反應(yīng)溫度為20~30 ^oC。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述(S)-氨基化合物的制備方法，其特征在于，第四步氯乙酸叔丁酯與化合物18的投料摩爾比為1.05，所述堿選自三乙胺，反應(yīng)溫度為20~30 ^oC，反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述(S)-氨基化合物的制備方法，其特征在于，第四步三乙胺與化合物18的投料摩爾比為1.10。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述(S)-氨基化合物的制備方法，其特征在于，第五步催化劑與化合物19的投料摩爾百分比為0.5~5，所述胺為鄰氯芐胺，鄰氯芐胺與化合物19的投料摩爾比在1.0~2.0之間，反應(yīng)溫度選自0~40^oC。