[發明專利]中間體和制備方法及其在合成長春胺上的應用

有效

• 申請號: 202110674268.3
• 申請日: 2021-06-17
• 公開（公告）號: CN113321643B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 宋顥;薛芳琳;秦勇
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D461/00
• 代理公司: 成都玖和知識產權代理事務所(普通合伙) 51238
• 代理人: 胡琳梅

本發明涉及化學藥物合成技術領域，公開了中間體和制備方法及其在合成長春胺上的應用，本發明采用模塊化合成策略，采用具有D環結構和C20季碳中心的化合物1和具有吲哚環的色醇衍生物7(即化合物7)為合成砌塊進行合成，合成方法高效，合成路線每一步驟反應簡單、所用試劑溶劑價廉易得，操作簡便，產率高，易于規模化生產。

技術領域

本發明涉及化學藥物合成技術領域，具體是中間體和制備方法及其在合成長春胺上的應用。

背景技術

長春胺((+)-vincamine)是一種單萜吲哚生物堿，由Zabolatnaya等人于20世紀50年代從夾竹桃科植物小蔓長春花(Vinca?minor?L.)中首次分離而得。長春胺可通過血腦屏障，具有顯著的擴張腦血管活性，能恢復缺血區正常血流量，提高血氧利用率，改善腦血流量，且對動脈血壓、心輸出量、心率等具有調節作用，在臨床上常用于治療腦缺血等心腦血管疾病。此外，長春胺也是合成治療腦梗死藥物長春西汀的關鍵原料，因此該天然產物具有重要的研究價值。

長春胺的結構上式所示，其稠合的五環骨架中包含三個手性中心，其中兩個為季碳中心，在不對稱合成上具有挑戰性。目前獲取長春胺的途徑有三種:第一種是從夾竹桃科植物小蔓長春花中提取分離，但由于小蔓長春花中長春胺的含量僅有0.07％，導致其來源有限，生產成本較高。第二種是半合成法，如下式所示，根據美國專利US3892755,US4285949,中國專利?CN102276599A，CN106749230A等公開的方法，上述半合成通常以非洲馬鈴果中提取的天然產物它波寧(17)或其鹽酸鹽為起始原料，經過氫化還原雙鍵(17到19)，氧化(19到20)，還原/重排(20到16)等一系列轉化制備長春胺。此過程中催化加氫步驟常需要使用大量催化劑及高壓條件，成本昂貴且反應條件苛刻；氧化步驟中需使用過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、單過氧馬來酸等氧化劑，增加了安全隱患；而還原步驟中需使用三苯基膦或亞硫酸鈉等，存在后處理困難、難以純化、產品純度低、異構體比例大等問題。但半合成方法仍是目前獲得長春胺的主要途徑。