[發(fā)明專(zhuān)利]一種咔啉衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110669123.4
• 申請(qǐng)日: 2021-06-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115477648A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海梅;王夢(mèng)洋
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 霍雪梅

本發(fā)明公開(kāi)了一種咔啉衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用。所述的咔啉衍生物包括3S?1,2,3,4?四氫?β?咔啉?3?甲基?氨基酸和(9H?吡啶并[3,4?b]吲哚?3?基)甲基?氨基酸，其分別具有以下通式I和通式II的結(jié)構(gòu)。其中，通式I中的AA為Ser(Bzl)或Trp，對(duì)應(yīng)的化合物分別命名為202?S(Bzl)和202?W。通式II中的AA為Asp、Glu或Tyr，對(duì)應(yīng)的化合物分別命名為198?D、198?E和198?Y。此外，本發(fā)明還公開(kāi)了上述化合物的制備方法以及上述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體的，所述的藥物具有抗腫瘤細(xì)胞增殖以及抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型的咔啉衍生物，包括具有抗腫瘤活性的3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-氨基酸和(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)甲基-氨基酸，本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法以及它們?cè)诳鼓[瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)以及在DNA嵌插方面中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

腫瘤是嚴(yán)重影響居民健康的危險(xiǎn)因素，近十年來(lái)全球范圍內(nèi)癌癥負(fù)擔(dān)呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，在我國(guó)腫瘤死亡占全部死因的1/4，位居死亡第一位。我國(guó)癌癥發(fā)病近十年來(lái)呈上升態(tài)勢(shì)，每年增加約4％。中國(guó)的癌癥發(fā)病率略高于世界平均水平，位居全球癌癥發(fā)病的第74位。在我國(guó)近20年來(lái)癌癥呈現(xiàn)年輕化及發(fā)病率和死亡率“三線”走高的趨勢(shì)，平均全國(guó)每分鐘有6人被診斷為癌癥。因此，開(kāi)發(fā)新的高效、低毒的抗腫瘤以及抗癌藥物有著十分重大的意義。

β-咔啉類(lèi)化合物是一大類(lèi)具有不同程度芳香性的天然存在或人工合成的吲哚類(lèi)生物堿，廣泛分布于自然界，包括多種植物、各類(lèi)海洋生物和人的組織和體液當(dāng)中。該類(lèi)化合物有多種生物學(xué)活性，其中抗腫瘤活性明顯。β-咔啉可以以非共價(jià)鍵結(jié)合DNA，它們是能夠插入雙鏈DNA堿基對(duì)之間的扁平芳香胺，往往具有大的環(huán)狀平面結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子β-咔啉可以插入到原核和真核DNA中，導(dǎo)致復(fù)制保真度的損失和修復(fù)過(guò)程受損。小分子β-咔啉也已經(jīng)表現(xiàn)出抑制DNA轉(zhuǎn)錄體外和誘導(dǎo)DNA鏈斷裂的作用。

發(fā)明人假設(shè),在β-咔啉為基礎(chǔ)的前提下，引入氨基酸，或?qū)ⅵ?咔啉氧化后引入氨基酸，使其具有芳香平面結(jié)構(gòu)，能夠與DNA結(jié)合從而具有抗腫瘤的生物活性。根據(jù)這個(gè)假設(shè)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種新型咔啉衍生物，即具有抗腫瘤活性的3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-氨基酸和(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)甲基-氨基酸。

本發(fā)明的目的之二是提供上述化合物的制備方法。

本發(fā)明的目的之三是提供上述化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)手段：

首先，本發(fā)明提出了一種具有通式I結(jié)構(gòu)的3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-氨基酸，通式I中的AA為Ser(Bzl)或Trp，對(duì)應(yīng)的化合物分別命名為202-S(Bzl)和202-W；

其次，本發(fā)明還提出了一種具有通式II結(jié)構(gòu)的(9H-吡啶并[3,4-β]吲哚-3-基)甲基-氨基酸，通式II中的AA為Asp、Glu或Tyr，對(duì)應(yīng)的化合物分別命名為198-D、198-E和198-Y；

進(jìn)一步的，本發(fā)明提出了所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-氨基酸的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)在1M H₂SO₄催化下L-Trp和甲醛發(fā)生Pictet-Spengler縮合，制得3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；