[發明專利]一種咔啉衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中應用

在審

• 申請號: 202110669123.4
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN115477648A
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 朱海梅;王夢洋
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 霍雪梅

1.具有通式I結構的3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-氨基酸，其特征在于，通式I中的AA為Ser(Bzl)或Trp，對應的化合物分別命名為202-S(Bzl)和202-W；

2.具有通式II結構的(9H-吡啶并[3,4-β]吲哚-3-基)甲基-氨基酸，其特征在于，通式II中的AA為Asp、Glu或Tyr，對應的化合物分別命名為198-D、198-E和198-Y；

3.權利要求1所述的具有通式I結構的3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-氨基酸的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

(1)在1M H₂SO₄催化下L-Trp和甲醛發生Pictet-Spengler縮合，制得3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)以甲醇為溶劑，二氯亞砜催化下將3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸三位上的羧基引入甲酯保護，得到3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)以無水四氫呋喃為溶劑，四氫鋁鋰條件下將3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯三位的甲酯還原為醇羥基，得到3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-伯醇，命名為化合物202；

(4)以四氫呋喃為溶劑，NMM，(Boc)₂O條件下對3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-伯醇二位的NH引入Boc保護，得到Boc-3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-伯醇；

(5)以無水四氫呋喃為溶劑，DCC，DMAP條件下，Boc-3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-伯醇與Boc-Ser(Bzl)-OH發生分子間縮合，得到Boc-3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-Boc-S(Bzl)；

(6)將Boc-3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-Boc-S(Bzl)在4N EA/HCl條件下脫去Boc保護，得到目標化合物202-S(Bzl)；

(7)以無水四氫呋喃為溶劑，DCC，DMAP條件下，Boc-3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-伯醇與Boc-Trp-OH發生分子間縮合，得到Boc-3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-Boc-W；

(8)將Boc-3S-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲基-Boc-W在4N EA/HCl條件下脫去Boc保護，得到目標化合物202-W。