[發明專利]二氯代二烷基煙腈的制備方法

有效

• 申請號: 202110667044.X
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113292489B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 孟強;董學軍;荀鳳強
• 申請（專利權）人: 泓博智源（開原）藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85;C07C45/63;C07C49/16
• 代理公司: 蘇州中合知識產權代理事務所(普通合伙) 32266
• 代理人: 羅楠

本發明提供一種二氯代二烷基煙腈的制備方法，屬于化學合成技術領域，包括以下步驟：以化合物I為原料，以氯氣或N?氯代丁二酰亞胺為氯代試劑進行氯代反應生成化合物II；將化合物II與氰基乙酰胺在堿的作用下進行縮合反應生成化合物III；將化合物III與三氯氧磷進行氯代反應生成二氯代二烷基煙腈。本發明的制備方法避免使用磺酰氯作為氯化試劑，從而避免了二氧化硫尾氣的產生，以及避免了產生的酸性廢氣對設備等的腐蝕。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種二氯代二烷基煙腈的制備方法。

背景技術

奧匹卡朋(opicapone)是葡萄牙Bial-Portela制藥公司研發的藥物，奧匹卡朋作為一種新的化學小分子實體，是一種新型強效和選擇性兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(COMT抑制劑)，在臨床中可以用于聯合左旋多巴及多巴脫羧酶抑制劑治療成人帕金森病和劑末癥狀波動患者。

奧匹卡朋合成過程中的關鍵中間體為2,5-二氯-4,6-二甲基煙腈，現有技術(WO2013/089573 A1)中公開了2,5-二氯-4,6-二甲基煙腈的合成路線：

該路線是以氰基乙酰胺與乙酰丙酮為原料進行縮合反應，再經過兩次氯代反應而成，其中，C-H鍵的氯代是以磺酰氯為氯化試劑，C＝O鍵的氯代是以三氯氧磷為氯代試劑。

在實現本發明的過程中，發明人發現上述合成路線至少存在以下缺陷：

以磺酰氯為氯化試劑對C-H進行氯化時會生成大量的二氧化硫和氯化氫氣體，產生的二氧化硫氣體不能被有效吸收利用，從而形成廢氣污染。

發明內容

基于上述背景問題，本發明旨在提供一種二氯代二烷基煙腈的制備方法，避免使用磺酰氯作為氯代試劑，從而降低生產難度，減少了酸性廢氣的產出。

為了實現上述目的，本發明實施例提供的技術方案是：

二氯代二烷基煙腈的制備方法，包括以下步驟：

步驟I：以式I所示的化合物I為原料，以氯氣或N-氯代丁二酰亞胺為氯代試劑進行氯代反應生成式II所示的化合物II；

步驟II：將化合物II與氰基乙酰胺在堿的作用下進行縮合反應生成式III所示的化合物III；

步驟III：將化合物III與三氯氧磷進行氯代反應生成如式IV所示的二氯代二烷基煙腈；

其中，

式I為：式II為式III為式IV為

進一步地，所述R基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基中的一種。

進一步地，步驟I中，控制化合物I與氯氣/N-氯代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1-1.1。

更進一步地，步驟I中，在以氯氣為氯代試劑合成化合物II時，控制化合物I與氯氣的反應溫度為5-50℃，反應壓力為1-2atm，反應時間為3-5h。

進一步地，步驟II中，化合物II與氰基乙酰胺反應時，以醇做溶劑；控制氰基乙酰胺與化合物II的摩爾比為1:1-1.1，所述堿與氰基乙酰胺的摩爾比為0.04-0.06:1。

更進一步地，步驟II中，控制化合物II與氰基乙酰胺的反應溫度為50-75℃，反應時間為24-48h。

進一步地，步驟III中，控制化合物III與三氯氧磷的摩爾比為1:3.5-5.5。

更進一步地，控制化合物III與三氯氧磷的反應溫度為80-100℃，反應時間1.5-3.5h。

進一步地，步驟III中化合物III與三氯氧磷反應時加入相轉移催化劑，所述相轉移催化劑與化合物III的摩爾比為0.45-0.55:1。