[發明專利]伏立康唑的合成工藝

有效

• 申請號: 202110666581.2
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113354625B
• 公開（公告）日: 2023-09-26
• 發明（設計）人: 范敏華;朱逸凡;周勝軍;吳族悌;施海峰;陸翠軍;聶良鄧
• 申請（專利權）人: 安徽普利藥業有限公司;海南普利制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 杭州恒翌專利代理事務所(特殊普通合伙) 33298
• 代理人: 王從友;柯奇君

本發明公開了伏立康唑原料藥的合成工藝，包括以下步驟：準備鹵代乙基氟代嘧啶，并進行格氏反應；將2?(2,4?二氟苯基)?3?(1,2,4?三唑?1?基)?1,2?丙二醇進行氧化，得到環氧丙烷化合物；將上述格氏試劑與環氧丙烷化合物混合，進行反應，得到伏立康唑。本發明提供的合成工藝能夠簡化反應步驟，無需使用鈀碳進行脫氯氫解，縮短反應周期，此外，本發明還節約能耗、降低成本，并以較高收率獲得伏立康唑及其消旋體。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，尤其是涉及伏立康唑原料藥的合成工藝，特別涉及一種伏立康唑及其消旋體的制備。

背景技術

伏立康唑(voriconazole，VRC，UK109496)，其化學名為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶－4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是美國輝瑞公司在氟康唑基礎上合成的一種新型抗真菌藥，主要用于進行性、有致命危險的免疫損害患者。由于伏立康睡抗真菌譜廣、抗菌效力強，安全性好，且國內市場對抗真菌藥物的需求增長迅速，因此市場前景巨大。

現有的合成伏立康唑的方法或工藝一般是以2R,3S/2S,3R消旋體為關鍵中間體，使用特定的手性拆分試劑，如1R-(-)-10-樟腦磺酸，成鹽拆分得到伏立康唑。然而，傳統上用于制備伏立康唑或其中間體的方法工藝一般存在收率低、產物純度不高等問題。

因此，亟需一種操作簡便、工藝可控、收率高、純度高、適宜工業化生產的伏立康唑原料藥的合成工藝，由此制備滿足需求的伏立康唑及其消旋體。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明提供了伏立康唑原料藥或其消旋體的合成方法工藝，以特定的鹵代烷基-氟代嘧啶和二氟苯基-三唑基丙二醇類化合物為原料，在離子液體存在下進行制備，從而合成得到伏立康唑消旋體，本發明提供的方法工藝反應條件溫和，無需引入大量助劑和溶劑，并且分離純化簡單，能夠以較高收率獲得伏立康唑及其消旋體。

為了實現上述目的，第一方面，本發明提供了一種伏立康唑消旋體的制備方法，其包括：

步驟1、準備鹵代乙基氟代嘧啶，并進行格氏反應；

步驟2、將2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇進行氧化，得到環氧丙烷化合物；

步驟3、將步驟1所得的格氏試劑和環氧丙烷化合物混合，進行反應，得到伏立康唑。

第二方面，本發明提供了一種伏立康唑或其消旋體，其由第一方面的工藝合成制備。

本發明伏立康唑的合成工藝能夠取得以下有益效果：

(1)本發明通過利用2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇作為反應原料，直接生成伏立康唑消旋體，能夠簡化反應步驟，無需使用鈀碳進行脫氯氫解，縮短反應周期，能夠節約能耗、降低成本，從而能夠提高伏立康唑消旋體的收率；

(2)本發明后處理為洗滌，過濾，其操作簡便且無需萃取等復雜工藝；

(3)本發明的伏立康唑消旋體可直接用于制備伏立康唑，無需進一步純化，從而節約物料成本和時間成本，且所得伏立康唑純度高，滿足藥物質量標準；

(4)本發明操作簡單、收率高、工藝安全性高、無需引入大量助劑和溶劑，具有節能、環保等優點，適合工業化和產業化。

附圖說明

圖1是本發明實施例2伏立康唑的質譜圖。

具體實施方式

下面對本發明的較佳實施例進行詳細闡述，以使本發明的優點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。

根據本發明第一方面，提供伏立康唑的合成工藝，該工藝方法包括以下步驟：