[發(fā)明專利]伏立康唑的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110666581.2
• 申請(qǐng)日: 2021-06-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113354625B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范敏華;朱逸凡;周勝軍;吳族悌;施海峰;陸翠軍;聶良鄧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽普利藥業(yè)有限公司;海南普利制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/06
• 分類號(hào): C07D403/06
• 代理公司: 杭州恒翌專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33298
• 代理人: 王從友;柯奇君

1.伏立康唑的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1、準(zhǔn)備4-(1-鹵代乙基)-5-氟嘧啶，并進(jìn)行格氏反應(yīng)，鹵代基為Cl-、Br-、I-中的任一者，格氏反應(yīng)使用的金屬為鎂；

步驟2、將2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇進(jìn)行氧化，使用負(fù)載型催化劑，所用載體為氧化硅，負(fù)載物質(zhì)為氧化鉀，得到環(huán)氧丙烷化合物；

步驟3、將步驟1所得的格氏試劑和所述環(huán)氧丙烷化合物混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到伏立康唑；

步驟3包括以下分步驟：

步驟3-1、將環(huán)氧丙烷化合物溶解于離子液體，所述離子液體為二氧化硅枝載型堿性離子液體，

步驟3-2、逐滴加入步驟1所得的格氏試劑，格氏試劑與環(huán)氧丙烷化合物的摩爾比為1：（1~3），反應(yīng)得到伏立康唑消旋體，對(duì)伏立康唑消旋體進(jìn)行拆分，得到伏立康唑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟1中，

所述4-(1-鹵代乙基)-5-氟嘧啶由4-乙基-5氟嘧啶與NBS反應(yīng)得到；

使用的金屬鎂為鎂屑，進(jìn)行預(yù)處理。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟1中，

使用的溶劑I為醚類和/或叔胺類，在反應(yīng)前對(duì)溶劑I進(jìn)行預(yù)處理，

反應(yīng)溫度為35~60℃，在反應(yīng)中加入引發(fā)劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成工藝，其特征在于，步驟1中，

使用的溶劑I選自丙醚、丁醚、戊醚、異丙醚、異戊醚、苯甲醚、苯乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、N?,N-二甲苯胺和吡啶中的至少一者，

反應(yīng)溫度為45~55℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一所述的合成工藝，其特征在于，步驟2中，反應(yīng)溫度為30~80℃；和/或

反應(yīng)壓力為-15~5MPa。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成工藝，其特征在于，步驟2中，反應(yīng)溫度為50~70℃；和/或

反應(yīng)壓力為-5~2MPa。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，環(huán)氧丙烷化合物與堿性離子液體的摩爾比為1：（5~20）。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，拆分劑為(+)-酒石酸、(+)-樟腦酸、L-(+)-甘氨酸或L-樟腦-10-磺酸及其加成鹽。