[發明專利]N4-羥基胞苷的制備方法

有效

• 申請號: 202110666261.7
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113307833B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 許學農;包志堅;王喆;蘇健;陳偉;黃棟梁;顧新禹;鄭瑜
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H19/067;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明揭示了一種具有預防和治療包括新冠(COVID?19)在內的多種病毒感染作用的N4?羥基胞苷的制備方法，其制備步驟包括：以胞嘧啶和四乙酰核糖為起始原料，經羥胺化、縮合和水解反應制得N4?羥基胞苷。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種具有預防和治療包括新冠(COVID-19)在內的多種病毒感染作用的N4-羥基胞苷的制備方法。

背景技術

核糖核苷及其類似物，是一種常見的逆轉錄酶抑制劑，臨床上已經廣泛應用于HIV、MCV和MBV的預防和治療。進一步的研究顯示，N4-羥基核糖核苷及其衍生物可抑制多種RNA病毒的復制，對于呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅熱病毒，埃博拉病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒和東部馬腦炎病毒等均具有較強的抑制能力。同時，該類化合物對冠狀病毒包括SARS，MERS和SARS-CoV-2也同樣顯示出抑制活性。“SCIENCE ADVANCES[Scienceadvances(2020),6(27)]”以及“NATURE[Nature(2021),591(7850),451-457]”報道了具有N4-羥基胞苷結構的衍生物“EIDD-2801”和“EIDD-1931”在針對新冠病毒(COVID-19)中的預防和治療作用。

式I化合物，即EIDD-1931的化學通用名為：1-[(2R,3R,4S,5R)-(3,4-二羥基-5-羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-4-(羥基亞氨基)-2(1H)-嘧啶酮；亦可根據其核苷結構分別命名為N4-羥基胞苷或4-肟尿苷。本申請按照N4-羥基胞苷命名。其結構式為：

法國專利FR2199460A1(申請日1972年9月21日)和英國專利GB1386334A(申請日1972年9月22日)公開了一種具有藥用價值且通式如下的化合物，當其中的R₁為氫原子，且Y為羥基時，即為本申請所要制備的目標結構的式I化合物。

針對式I化合物的早期研究，如文獻“Mutation Research(1973),20(1),1-5.”、“Biochemical and Biophysical Research Communications(1974),56(2),459-66.”、“Nucleic Acids Research(1975),2(7),1143-51.”、“Mutation Research,GeneticToxicology Testing(1978),56(3),225-34.”、“Mutation Research(1980),72(1),43-7.”和“Nucleic Acids Research(1983),11(15),5223-33.”等主要集中在該化合物對大腸桿菌、埃希氏桿菌屬桿菌以及鼠傷寒沙門氏菌等的抑制和殺滅活性上。而近期則出現了通過該化合物的衍生物如EIDD-2801等在抗腫瘤和抗病毒活性方面的研究，尤其是最近的EIDD-2801在新冠病毒方面的研究，使N-羥基胞嘧啶及其衍生物成為抗病毒研究的熱點之一。

國際專利WO2016106050報道了式I化合物及其類似物的制備方法，其制備主要是通過胞苷或尿苷分別進行羥胺化反應或肟化反應來制備得到，其反應式如下：

路線A以胞苷為原料，在一定條件下進行羥胺化反應，可以制備得到式I化合物；而路線B則從尿苷出發，先進行4-位羰基(羥基)的鹵代或巰基化反應，繼而進行羥胺化反應，同樣也可以得到式I化合物。