[發明專利]N4-羥基胞苷的制備方法

有效

• 申請號: 202110666261.7
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113307833B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 許學農;包志堅;王喆;蘇健;陳偉;黃棟梁;顧新禹;鄭瑜
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H1/06;C07H19/067;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種如式I所示的具有預防和治療病毒感染功效的N4-羥基胞苷的制備方法，

其制備步驟包括：胞嘧啶和羥胺在酸堿度條件下發生羥胺化反應制得N4-羥胺胞嘧啶N4-羥胺胞嘧啶經硅烷化后與四乙酰核糖在路易斯酸作用下發生縮合反應制得三乙酰-N4-羥胺胞苷三乙酰-N4-羥胺胞苷經水解反應制得式I化合物N4-羥胺胞苷

2.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述羥胺化反應中的原料胞嘧啶和羥胺的投料摩爾比為1∶1.0～6.0。

3.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述羥胺化反應的酸堿度pH為3～7；所述羥胺化反應的溫度為25～80℃。

4.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述羥胺化反應的溶劑為水或有機溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環或N，N-二甲基甲酰胺，或為水與上述任一有機溶劑的混合溶劑；所述混合溶劑中水與有機溶劑的體積比為1∶0.1～0.9。

5.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的原料N4-羥胺 胞嘧啶、四乙酰核糖和路易斯酸的投料摩爾比為1∶0.8～1.2∶1.0～2.0。

6.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的路易斯酸為氯化鋅、碘化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵、三氟化硼、四氯化錫和五氯化鈮。

7.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的溶劑為甲苯、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷。

8.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的溫度-25～50℃。

9.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述水解反應所用的堿為氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。

10.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述水解反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；所述水解反應的溫度為0～55℃。