[發明專利]5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷的制備方法

有效

• 申請號: 202110666235.4
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113278040B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 許學農;包志堅;蘇健;王喆;陳偉;黃棟梁;薛佳;鄭瑜
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發明揭示了一種具有預防和治療包括新冠(COVID?19)在內的多種病毒感染作用的5’?異丁酰基?N4?羥基胞苷的制備方法，其制備步驟包括：以D?核糖和胞嘧啶為起始原料，分別通過叉丙酮保護、酰化和羥胺化反應，所得化合物經過縮合和水解反應制得式I化合物5’?異丁酰基?N4?羥基胞苷。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種具有預防和治療包括新冠(COVID-19)在內的多種病毒感染作用的5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷的制備方法。

背景技術

核糖核苷及其類似物，是一種常見的逆轉錄酶抑制劑，臨床上已經廣泛應用于HIV、MCV和MBV的預防和治療。進一步的研究顯示，N4-羥基核糖核苷及其衍生物可抑制多種RNA病毒的復制，對于呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅熱病毒，埃博拉病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒和東部馬腦炎病毒等均具有較強的抑制能力。同時，該類化合物對冠狀病毒包括SARS，MERS和SARS-CoV-2也同樣顯示出抑制活性。“SCIENCE ADVANCES[Scienceadvances(2020),6(27)]”以及“NATURE[Nature(2021),591(7850),451-457]”報道了具有N4-羥基胞苷結構的衍生物“EIDD-2801”和“EIDD-1931”在針對新冠病毒(COVID-19)中的預防和治療作用。

式I化合物，即EIDD-2801的化學通用名為：(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5β-4-(羥基亞氨基)-2-氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)異丁酸甲酯；亦可根據其核苷結構分別命名為5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷或5’-異丁酰基-4-肟尿苷。本申請按照5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷命名。其結構式為：

法國專利FR2199460A1(申請日1972年9月21日)和英國專利GB1386334A(申請日1972年9月22日)公開了一種具有藥用價值且通式如下的化合物，當其中的R₁為異丁酰基，且Y為羥基時，即為本發明的目標結構的式I化合物。

文獻“Mol Gen Genet(1982)186,411-418”和“Proc.Int.Symp.Biomol.Struct.Interactions,Suppl.J.Biosci.,(1985),8(34),657–668.”報道了式I化合物對大腸桿菌、埃希氏桿菌屬桿菌以及鼠傷寒沙門氏菌等的抑制機理。國際專利WO2019113462和WO2019173602以及文獻“Journal of Physical Chemistry Letters(2020),11(21),9408-9414.”、“Frontiers in Pharmacology(2020),11,1196.”、“Journal of MedicalVirology(2021),93(1),300-310.”、“Journal of Chemical Information and Modeling(2021),61(3),1402-1411.”、和“Nature Microbiology(2021),6(1),11-18.”等則報道了該化合物在流感病毒、SARS-CoV-2和COVID-19感染的預防和治療研究，使N-羥基胞嘧啶及其類似物成為抗病毒領域研究的熱點之一。