[發明專利]5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷的制備方法

有效

• 申請號: 202110666235.4
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113278040B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 許學農;包志堅;蘇健;王喆;陳偉;黃棟梁;薛佳;鄭瑜
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種如式I所示的具有預防和治療病毒感染功效的5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷的制備方法，

其制備步驟包括：D-核糖與丙酮發生叉丙酮保護制得2,3-O-(1-甲基亞乙基)-D-核糖2,3-O-(1-甲基亞乙基)-D-核糖與異丁酸酐或異丁酰氯發生酰化反應制得1,5-二異丁酰基-2,3-O-(1-甲基亞乙基)-D-核糖胞嘧啶和羥胺在一定的酸堿度條件下發生羥胺化反應制得N4-羥胺胞嘧啶N4-羥胺胞嘧啶經硅烷化保護后與1,5-二異丁酰基-2,3-O-(1-甲基亞乙基)-D-核糖在路易斯酸作用下發生縮合反應制得5’-異丁酰基-2’,3’-O-(1-甲基亞乙基)-N4-羥基胞苷5’-異丁酰基-2’,3’-O-(1-甲基亞乙基)-N4-羥基胞苷經水解制得式I化合物5’-異丁酰基-N4-羥基胞苷

2.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述酰化反應的酰化劑為異丁酸酐或異丁酰氯，其中原料2,3-O-(1-甲基亞乙基)-D-核糖與酰化劑的投料摩爾比為1:2.0～4.0。

3.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述羥胺化反應中的羥胺為鹽酸羥胺、硫酸羥胺或醋酸羥胺；其中的原料胞嘧啶和羥胺的投料摩爾比為1:1.0～6.0。

4.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述羥胺化反應的酸堿度pH為3～7；所述羥胺化反應的溫度為25～80℃。

5.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述羥胺化反應的溶劑為水或有機溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環或N,N-二甲基甲酰胺，或為水與上述任一有機溶劑的混合溶劑；所述混合溶劑中水與有機溶劑的體積比為1:0.1～0.9。

6.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的N4-羥胺胞嘧啶、1,5-二異丁酰基-2,3-O-(1-甲基亞乙基)-D-核糖和路易斯酸的投料摩爾比為1:0.8～1.2:1.0～2.0。

7.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的路易斯酸為氯化鋅、碘化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵、三氟化硼、四氯化錫和五氯化鈮。

8.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的溶劑為甲苯、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷；所述縮合反應的溫度-25～50℃。

9.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述水解反應所用的酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸或三氟甲磺酸。

10.根據權利要求1所述式I化合物的制備方法，其特征在于：所述水解反應的溶劑為甲醇、甲酸、乙醇、乙酸、異丙醇、乙腈、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；所述水解反應的溫度為0～55℃。