[發明專利]一種莪術醇酯化物、制備方法及其在治療結直腸癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110665256.4
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113336765B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 趙香洛;張興賢;農彬露;孟祥偉;楊普元
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

1.一種莪術醇酯化物，結構如式（III）所示：

式（III）中，R為甲基、乙烯基或苯乙烯基。

2.如權利要求1所述莪術醇酯化物的合成方法，其特征在于，所述合成方法為：

（1）將天然產物莪術醇溶于有機溶劑中，在-5~0℃下加入間氯過氧苯甲酸，接著于0~50℃反應1~6h，之后反應液經后處理，得到化合物（I）；

（2）將化合物（I）溶于有機溶劑中，在30~100℃、攪拌條件下，加入堿性物質反應1~10h，之后反應液經后處理，得到化合物（II）；

（3）化合物（II）與酯化試劑發生酯化反應，得到產物（III）；

所述酯化試劑為酰氯化合物RCOCl或羧酸化合物RCOOH；RCOCl或RCOOH中，R的定義與式（III）中相同；

。

3.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（1）中：

所述莪術醇與間氯過氧苯甲酸的物質的量之比為1：2~5；

所述有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六環；所述有機溶劑的體積用量以莪術醇的質量計為10~50mL/g；

所述后處理的方法為：反應結束后，反應液加水，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮，柱層析分離純化，得到化合物（I）。

4.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（2）中：

所述化合物（I）與堿性物質的物質的量之比為1：0.2~1；

所述堿性物質為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶、叔丁醇鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀；

所述有機溶劑為甲苯、四氫呋喃、乙醇、甲醇或1,4-二氧六環；所述有機溶劑的體積用量以化合物（I）的質量計為10~50mL/g；

所述后處理的方法為：反應結束后，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，靜置1~3h，析出白色固體，過濾得到化合物（II）。

5.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟（3）中：

當R為甲基或乙烯基時，酯化反應的操作方法如下：

將化合物（II）溶于有機溶劑中，加入酰氯化合物RCOCl，在0~70℃下攪拌反應2~10h，之后反應液經后處理，得到產物（III）；

所述化合物（II）與酰氯化合物的物質的量之比為1：1~1.5；

所述有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或1,4-二氧六環；所述有機溶劑的體積用量以化合物（II）的質量計為50~100mL/g；

所述后處理的方法為：反應結束后，反應液加水，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離純化，得到產物（III）；

當R為苯乙烯基時，酯化反應的操作方法如下：

將化合物（II）溶于有機溶劑中，加入二環己基碳二酰亞胺和4-二甲氨基吡啶，再加入羧酸化合物RCOOH，在0~70℃下攪拌反應2~10h，之后反應液經后處理，得到產物（III）；

所述化合物（II）與羧酸化合物的物質的量之比為1：1~1.5；

所述化合物（II）與二環己基碳二酰亞胺、4-二甲氨基吡啶的物質的量之比為1：1：1；

所述有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六環；所述有機溶劑的體積用量以化合物（II）的質量計為50~100mL/g；

所述后處理的方法為：反應結束后，反應液加水，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離純化，得到產物（III）。

6.如權利要求1所述莪術醇酯化物在制備治療結直腸癌的藥物中的應用。

7.如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述結直腸癌為細胞株SW620、HCT116。