[發明專利]一種莪術醇酯化物、制備方法及其在治療結直腸癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110665256.4
• 申請日: 2021-06-16
• 公開（公告）號: CN113336765B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 趙香洛;張興賢;農彬露;孟祥偉;楊普元
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

本發明公開了一種式(III)所示的莪術醇酯化物及其制備方法，以及在制備治療結直腸癌藥物中的應用；該莪術醇衍生物以天然產物莪術醇為原料，經結構改造而得，其制備方法簡便、易于操作、原料易得且生產成本較低，適于工業化生產；

技術領域

本發明屬于天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一種莪術醇酯化物及其制備方法，以及在制備 治療結直腸癌藥物中的應用。

背景技術

結腸直腸癌(CRC)是當今最常見的疾病之一，每年全球有約120萬名患者被確診為結直腸癌， 而有超過60萬名患者直接或間接死于結直腸癌。此外，結直腸癌的發病率會隨著年齡的增大而增加， 比如發達國家的結直腸癌發病中位年齡為70歲。雖然遺傳因素是結直腸癌的的危險因素，但大部分 結直腸癌都是散發的，并在幾年內以腺瘤-腫瘤的形式發生。當前結直腸癌最主要的治療手段是外科 手術、新輔助放射治療(患者是直腸癌)以及輔助化療(患者為III、IV期或高風險的II期結腸癌)。 在生存期方面，I期患者的5年生存率可達90％以上，而IV期患者只有略大于10％的生存率。隨著城市 現代化程度提高，人民生活水平的提高，生活方式及飲食結構的改變，結直腸腫瘤高發的問題將越 來越突出，值得引起我們的關注。

我國有著豐富的中藥資源，近年來，研究者對具有腫瘤活性的中藥進行了大量的篩選，表明抗 腫瘤中藥有調節機體免疫功能、抑制腫瘤微血管生成、直接殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞凋亡、誘 導腫瘤細胞分化、逆轉癌細胞的多重耐藥、調節細胞信號傳導、抑制端粒酶活性等多種作用機制， 且中藥具有多靶點、多環節等西藥難以具備的特性，藥理作用廣泛，同一種中藥常常從整體調節， 提高機體自身抗病能力，通過多種機制達到抗腫瘤的作用。隨著對中藥抗腫瘤作用實驗和臨床研究 的不斷深入，中藥抗腫瘤作用越來越受到國際社會的認可。

莪術醇作為一種愈創木烷型倍半萜天然產物，在抗腫瘤研究方面表現出確切的療效和潛在的應 用前景，備受藥物化學家們的青睞。研究表明，莪術醇可以通過調節細胞基因的表達、抑制核酸代 謝、抑制細胞增殖、誘導細胞分化以及抑制腫瘤細胞的轉移擴散、增強免疫等機制發揮作用。目前 已經鑒定出多種與莪術醇及其衍生物相關的潛在的信號傳導途徑，如激活PTEN/PI3K/Akt途徑、抑 制Akt/GSK3β/cyclin D1途徑等。(參閱文獻[1]WeiW,Azhar Rasul A S,Sarfraz I,et al.Curcumol:From Plant Roots to Cancer Roots[J].International journal of biological sciences,2019,15(8):1600.[2]SheemaHashem,Sabah Nisar,Geetanjali Sageena,et al.Therapeutic Effects of Curcumolin Several Diseases；An Overview[J].Nutrition and Cancer,2020,73(2),181-195)

盡管現有研究已表明莪術醇具有一定的抗腫瘤生物活性，且具有較好的安全性，但是目前研究 仍存在一些問題：(1)莪術醇的生物利用度較低，其較弱的藥理活性及選擇性阻礙了進一步的藥理 學研究，也未能清楚闡述莪術醇衍生物的構效關系；(2)莪術醇水溶性差，導致藥代動力學不易開 展；許多研究組通過對莪術醇C-14位環外雙鍵或骨架結構的改造，得到了多個活性較好的莪術醇衍 生物。通過結構優化，引入活性片段后的莪術醇衍生物，可能會增加與靶點結合的可能。

發明內容

本發明目的在于提供一種莪術醇酯化物及其制備方法，以及在制備治療結直腸癌藥物中的應用。 該莪術醇酯化物在有效劑量下對人結直腸癌細胞株Sw620、HCT116細胞株具有很好的抑制效果。

本發明的技術方案如下：

一種莪術醇酯化物，結構如式(III)所示：