[發明專利]一種制備3-羥基-4-氯丁酸乙酯的方法

在審

• 申請號: 202110659839.6
• 申請日: 2021-06-15
• 公開（公告）號: CN113292426A
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發明（設計）人: 張萍;王紫薇;孫雨佳
• 申請（專利權）人: 河北師范大學
• 主分類號: C07C67/31
• 分類號: C07C67/31;C07C69/675
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 董金國

本發明公開了一種制備3?羥基?4?氯丁酸乙酯的方法。以4?氯乙酰乙酸乙酯為原料、甲醇為溶劑、硼氫化鈉為還原劑進行反應；反應結束后濃縮甲醇回收利用；剩余物加入甲醇，通入氯化氫氣體至pH=2～3過濾除鹽，氯化氫?甲醇體系回收利用；剩余物減壓蒸餾，得到3?羥基?4?氯丁酸乙酯。本發明硼氫化鈉用量少，沒有副產物峰出現，收率達83?87％；甲醇和氯化氫?甲醇兩個溶劑體系單獨回收利用，避免了低沸點溶劑的使用；是一種低成本、高收率且環保的合成工藝，可用于工業大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種制備3-羥基-4-氯丁酸乙酯的方法，屬于藥物制備技術領域。

背景技術

3-羥基-4-氯丁酸乙酯是一種重要的有機合成中間體，現有技術中其公開的制備方法主要有微生物還原法和化學還原法，其中化學還原法是目前適合工業化大規模生產的方法。化學還原是用硼氫化鈉做還原劑，將4-氯乙酰乙酸乙酯中的羰基進行還原，還原所用的溶劑為乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃，4-氯乙酰乙酸乙酯和硼氫化鈉的物質的量比為0.27-1.10，還原反應結束后加入的酸為乙醇、醋酸或鹽酸，最后需要加入二氯甲烷或乙醚進行萃取得到3-羥基-4-氯丁酸乙酯，上述現有制備方法存在的主要問題是4-氯-3-羥基丁酸乙酯的收率低、低沸點溶劑大量使用、溶劑不能回收，造成生產成本高，還存在環境污染問題。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種制備3-羥基-4-氯丁酸乙酯的方法，避免了低沸點溶劑的使用，溶劑可回收利用，工藝簡單，減少了環境污染。

本發明所述的制備方法，包括以下步驟：

（1）以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料、甲醇為溶劑、硼氫化鈉為還原劑進行反應；其中，4-氯乙酰乙酸乙酯與硼氫化鈉的物質的量的比為1:（0.23～0.25）；硼氫化鈉的加料方式為硼氫化鈉分5次平均加入，加入第一次硼氫化鈉后反應液溫度上升，當溫度降至-3～0℃時，加入第二硼氫化鈉，以此類推，直至加完，期間TLC監控反應，加完之后繼續反應至原料消失；反應溫度為-5～0℃，反應時間是1～1.5 h，通過監控至4-氯乙酰乙酸乙酯消失；

（2）將反應后的反應液減壓濃縮，甲醇回收使用；

（3）濃縮后的反應液中加入甲醇，通入氯化氫氣體至pH=2～3，過濾除掉鹽；

（4）將除掉鹽的反應液濃縮，得到氯化氫-甲醇體系，回收使用；

（5）將剩余反應液減壓蒸餾，得到3-羥基-4-氯丁酸乙酯。 本發明中，控制4-氯乙酰乙酸乙酯和硼氫化鈉的物質的量的比為1:0.23～0.25，如果硼氫化鈉超過0.25，在液相監控中可看到在產物附近出現一個明顯的副產物峰。現有技術中硼氫化鈉的用量為0.27～1.10，副產物峰隨著硼氫化鈉用量的增加明顯增加，是造成產品收率低的主要原因。

本發明所用的溶劑為甲醇，現有技術中所用的溶劑為乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃，采用現有技術中的溶劑，硼氫化鈉的用量即使不超過0.25，產物附近的副產物峰仍然很明顯。

本發明取得的有益效果是：本發明硼氫化鈉用量少，沒有副產物峰出現，甲醇和氯化氫-甲醇兩個溶劑體系單獨回收利用，避免了低沸點溶劑的使用，降低了成本，提高了收率，減少了排放污染，是一種符合環保要求的合成工藝，可用于工業大規模生產。

附圖說明

圖1為本發明制備的3-羥基-4-氯丁酸乙酯的¹H NMR圖。

圖2為本發明制備的3-羥基-4-氯丁酸乙酯的¹³C NMR圖。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發明。

實施例1