[發(fā)明專利]一種塞納布啡的儲(chǔ)庫制劑

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110659551.9
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113797167A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙振坤;蔣鈺;錢樺江;李雄
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州恩華生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/485;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/28;A61K47/44;A61P19/02;A61P25/00;A61P29/00
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本發(fā)明為一種塞納布啡的儲(chǔ)庫制劑，屬于醫(yī)療領(lǐng)域，具體涉及一種納布啡癸二酸酯的低粘度儲(chǔ)庫前體組合物，包含酰基甘油、磷脂酰膽堿、至少一種含氧有機(jī)溶劑、至少一種非離子型穩(wěn)定性兩親物質(zhì)和納布啡癸二酸酯，所得到的低粘度儲(chǔ)庫前體組合物具有更高的載藥量和更少的注射體積，可減少注射部位疼痛和刺激。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種塞納布啡的儲(chǔ)庫制劑，其制備方法以及在制藥工業(yè)中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

納布啡癸二酸酯(dinalbuphine sebacate，DNS)又叫塞納布啡，是納布啡的二聚體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示，該化合物是通過癸二酸連接基連接的納布啡 (Nalbuphine)的二酯，為納布啡的前藥，主要用于治療治療中度至重度術(shù)后疼痛。因納布啡必須每4至6小時(shí)注射一次，而DNS作為納布啡前藥能夠緩慢降解，具備制備成緩釋制劑的潛力，

阿片藥物因存在依賴和成癮風(fēng)險(xiǎn)，因此施用的阿片藥物的藥物濃度需要恰到好處的達(dá)到鎮(zhèn)痛效果但盡量避免帶來藥物依賴風(fēng)險(xiǎn)。此外，因術(shù)后痛、癌痛或其他較為劇烈的慢性或急性疼痛往往需要在較長的時(shí)間應(yīng)用，為避免反復(fù)注射，減少疼痛管理負(fù)擔(dān)，具有平穩(wěn)血藥濃度的長效緩釋阿片藥物注射制劑一直是開發(fā)的熱點(diǎn)。目前納布啡癸二酸酯的長效緩釋制劑已上市，使劇烈或長期疼痛的患者無需頻繁施用納布啡制劑，其處方工藝在WO2016189393A中公開，為一種注射用油混溶性制劑，該制劑通過將DNS溶于比例為0.8～1.2:1的苯甲酸芐酯與芝麻油、蓖麻油等植物溶劑的混合溶劑中制備得到，其載藥量較小，DNS約為70～100mg/mL，載藥量約為7～10重量％，因此注射體積較大。此外，患者在手術(shù)后仍然需要口服酮咯酸來緩解疼痛，且注射用油溶液存在容易氧化，易污染，不易保存等缺點(diǎn)，芝麻油、蓖麻油等植物性溶劑易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，在臨床肌肉注射時(shí)病人痛苦感比較強(qiáng)、易導(dǎo)致肌肉結(jié)塊；另外苯甲酸芐酯還具有包括皮膚刺激和過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。

專利CN104968338A公開了一種長效止痛藥癸二酰二納布啡酯-PLGA控釋劑型，采用聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇共聚物等作為載體，制備成微球。但微球過程制備復(fù)雜，有機(jī)溶劑殘留及無菌保障等均是一大挑戰(zhàn)。

溶致液晶(Lyotropic liquid crystal，LLC)是兩親性分子在溶劑中，由膠束進(jìn)一步締合而形成，其相變可由水分的增加引起，常見的3種晶型為層狀、六角相和立方相，后2種又分為正向和反向結(jié)構(gòu)。作為藥物載體時(shí)，溶致液晶可以為親水性、親脂性和兩親性藥物提供一個(gè)多功能的傳遞平臺，同時(shí)能夠提高藥物的穩(wěn)定性，并實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。

專利CN101014319A公開了一種包含一種二酰基甘油和/或至少一種生育酚，至少一種磷脂酰甘油，至少一種生物相容溶劑的通用低粘度非液晶混合物的預(yù)制劑，適用于多種給藥途徑，但其載藥量不高，說明書中記載奧曲肽藥物負(fù)載量約為 0.5～3％(w/w)，氯己定的藥物負(fù)載量約為5％(w/w)，抗炎/鎮(zhèn)痛藥物芐達(dá)明的藥物負(fù)載量約為3.2～4.5％(w/w)，維思通的藥物負(fù)載量約為5％(w/w)，因此對于緩釋長期給藥和/或需要藥物負(fù)載量較大的制劑并不適用。

專利CN101123949A公開了一種包含10～40％的至少一種磷脂酰膽堿，30～75％的至少二酰基甘油、至少一種生育酚或其混合物，5～30％的至少一種分子量低于 8000道爾頓的表面活性劑的離子組合物。但是該組合物最多只能引入20wt％的活性劑。此外為了增加載藥量和降低注射組合物的粘度，其所表面活性劑含量較高，對于長效緩釋的注射制劑而言存在著一定的溶血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，目前納布啡癸二酸酯長效注射劑尚不能滿足臨床需求，對于載藥量的提高，減少患者注射痛，避免產(chǎn)生溶血及過敏反應(yīng)方面仍亟需改善。

發(fā)明內(nèi)容