[發(fā)明專利]一種磷酸二酯酶抑制劑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110655384.0
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113582992A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳雨;李明杰;李曉峰;宋良偉;郭中明;侯善波;劉新泉;朱全明;耿強
• 申請（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司;山東羅欣藥業(yè)集團恒欣藥業(yè)有限公司;山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D471/04;C07D209/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種磷酸二酯酶抑制劑的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。該藥物制備方法包括：起始原料1與甲醇成酯化反應(yīng)制備中間體I無需加入有機溶劑析晶、離心、洗滌及干燥系列后處理，直接與胡椒醛縮合環(huán)化制備中間體Ⅱ，并經(jīng)過氯乙酰化、胺解環(huán)合及精制步驟制備終產(chǎn)品他達拉非精品。本發(fā)明提高了產(chǎn)品收率及質(zhì)量，制備過程大幅縮短了反應(yīng)周期，降低操作步驟及生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種磷酸二酯酶抑制劑的制備方法。

背景技術(shù)

他達拉非是一種磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制劑，當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平提高，這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。該化合物由葛蘭素史克公司最初研發(fā)，并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來聯(lián)合開發(fā)。2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，他達拉非作為治療男性勃起功能障礙的藥物在美國上市。2014年初，該藥物被美國FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥用于治療良性前列腺增生，未來市場容量更加廣闊。

他達拉非(tadalafil)化學(xué)名為(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，結(jié)構(gòu)式如下：

美國專利US5859006報道的合成路線，該路線是以色氨酸甲酯和胡椒醛為原料，以二氯甲烷為溶劑，在三氟乙酸的催化下發(fā)生P-S反應(yīng)(Pictet-Spengler)反應(yīng)，通過柱層析分離得到順式咔啉中間體再與氯乙酰氯反應(yīng)合成酰化物中間體；最后再與甲胺反應(yīng)得到他達拉非。該方法產(chǎn)品總收率不高，且采用柱層析方法不利于大生產(chǎn)。

Revell等人報道將D-色氨酸甲酯鹽酸鹽與胡椒醛反應(yīng)生成亞胺后，接著用Fmoc-Sar-Cl促進亞胺分子關(guān)環(huán)，柱層析分離中間體后與甲胺反應(yīng)生成他達拉非，脫去保護基得他達拉非，總收率為28％。

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)問題，如何簡便操作，降低生產(chǎn)成本，獲得順式四氫咔啉中間體并提高產(chǎn)品總收率及純度，對工業(yè)生產(chǎn)化具有重要研究意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，一種磷酸二酯酶抑制劑他達拉非的制備方法進行改進，提高了產(chǎn)品收率及質(zhì)量，以及簡化操作，降低了生產(chǎn)成本的工作難題。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種磷酸二酯酶抑制劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)將甲醇與起始原料1混合后加入氯化亞砜，加熱回流反應(yīng)制備中間體Ⅰ，減壓蒸除溶劑，然后加入異丙醇、胡椒醛，加熱反應(yīng)完成后經(jīng)冷卻析晶、分離、干燥，得到中間體Ⅱ；

(2)將中間體Ⅱ、二氯甲烷混合，加入有機堿，降溫后加入氯乙酰氯，反應(yīng)完成后除去溶劑，加入異丙醇水溶液，降溫析晶、分離、干燥，得到中間體Ⅲ；

(3)將中間體Ⅲ與甲醇混合，加入甲胺水溶液加熱反應(yīng)，然后冷卻析晶、分離、干燥得到他達拉非粗品；

(4)將他達拉非粗品、冰醋酸混合，過濾后加入甲醇，冷卻析晶、抽濾、洗滌、干燥得到他達拉非精品。

其反應(yīng)式見下：

優(yōu)選地，步驟(1)中采用以下步驟：將甲醇加入到反應(yīng)釜中，加入起始原料1，在20±5℃條件下加入氯化亞砜，加熱至回流65±3℃，制備中間體Ⅰ，減壓蒸除溶劑，再加入異丙醇、胡椒醛，攪拌加熱至回流，將混合物冷卻至10±5℃，攪拌析晶，離心，真空干燥，得到中間體Ⅱ；所述的起始原料1與氯化亞砜投料摩爾比為1:1-1.5，優(yōu)選1:1.5，所述的制備中間體1回流反應(yīng)時間為1-2h，起始原料1、胡椒醛反應(yīng)摩爾比為1:1-1.2，加入胡椒醛回流反應(yīng)時間為7-10h，優(yōu)選7-8h。