[發明專利]一種磷酸二酯酶抑制劑的制備方法

在審

• 申請號: 202110655384.0
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113582992A
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 陳雨;李明杰;李曉峰;宋良偉;郭中明;侯善波;劉新泉;朱全明;耿強
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司;山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司;山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D471/04;C07D209/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種磷酸二酯酶抑制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：

(1)將甲醇與起始原料1混合后加入氯化亞砜，加熱回流反應制備中間體Ⅰ，減壓蒸除溶劑，然后加入異丙醇、胡椒醛，加熱反應完成后經冷卻析晶、分離、干燥，得到中間體Ⅱ；

(2)將中間體Ⅱ、二氯甲烷混合，加入有機堿，降溫后加入氯乙酰氯，反應完成后除去溶劑，加入異丙醇水溶液，降溫析晶、分離、干燥，得到中間體Ⅲ；

(3)將中間體Ⅲ與甲醇混合，加入甲胺水溶液加熱反應，然后冷卻析晶、分離、干燥得到他達拉非粗品；

(4)將他達拉非粗品、冰醋酸混合，過濾后加入甲醇，冷卻析晶、抽濾、洗滌、干燥得到他達拉非精品；

具體反應式如下：

2.如權利要求1所述的制備方法，其特在于，步驟(1)中采用以下步驟：將甲醇加入到反應釜中，加入起始原料1，在20±5℃條件下加入氯化亞砜，加熱至回流65±3℃，制備中間體Ⅰ，減壓蒸除溶劑，再加入異丙醇、胡椒醛，攪拌加熱至回流，將混合物冷卻至10±5℃，攪拌析晶，離心，真空干燥，得到中間體Ⅱ。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特在于，步驟(1)中起始原料1與氯化亞砜投料摩爾比為1:1-1.5，所述的制備中間體1回流反應時間為1-2h，起始原料1、胡椒醛反應摩爾比為1:1-1.2，加入胡椒醛回流反應時間為7-10h。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特在于，步驟(1)中起始原料1與氯化亞砜投料摩爾比為1:1.5，加入胡椒醛回流反應時間為7-8h。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特在于，步驟(2)中采用以下步驟：將二氯甲烷抽入到反應釜中，加入中間體Ⅱ、有機堿，攪拌溶解，冷卻降溫至10±5℃，加入氯乙酰氯保溫10±5℃反應，減壓蒸除溶劑，加入80％v/v異丙醇水溶液，降溫至10±5℃攪拌析晶，離心，真空干燥，得固體粉末狀的中間體Ⅲ。

6.如權利要求1或5所述的制備方法，其特在于，步驟(2)中間體Ⅱ與氯乙酰氯投料摩爾比為1:1.4-2，優選1:1.4，有機堿為三乙胺或三乙胺與4-二甲氨基吡啶混合物，中間體Ⅱ與有機堿投料摩爾比為1:2-2.6，優選1:2.6。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特在于，步驟(3)中采用以下步驟：將甲醇抽入到反應釜中，加入中間體Ⅲ，攪拌，加入40％w/w甲胺水溶液，加熱至回流，冷卻降溫至10±5℃，攪拌析晶，離心，真空干燥，得他達拉非粗品。

8.如權利要求1或7所述的制備方法，其特在于，步驟(3)中，中間體Ⅲ與甲胺反應摩爾比為1:3-5，優選1:5，反應時間為1.5-2h，優選1.5h，中間體Ⅲ與甲醇質量體積比為1g:10-15ml。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特在于，步驟(4)中采用以下步驟：將冰醋酸抽入反應釜中，加入他達拉非粗品，活性炭脫色，加熱至80±3℃，攪拌60min，過濾，加入甲醇，冷卻降溫至10±5℃，攪拌析晶30min，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，真空干燥得他達拉非精品。

10.如權利要求1或9所述的制備方法，其特在于，步驟(4)中，所述的他達拉非粗品、冰醋酸與甲醇質量體積比為1g:10-15ml:5ml，活性炭脫色時間為10-15min，所述干燥條件是在溫度80±5℃，壓力0.09MPa干燥5h。