[發明專利]一種穩定性同位素取代的氟馬西尼類化合物的制備及應用方法

在審

• 申請號: 202110654444.7
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113336762A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 阮英恒;周靜洋;楊曉云;楊曉軍
• 申請（專利權）人: 深圳鼎邦生物科技有限公司;深圳鼎邦化學品有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07B59/00;A61K49/06
• 代理公司: 深圳市中興達專利代理有限公司 44637
• 代理人: 危禎

本發明提供一種穩定性同位素取代的氟馬西尼類化合物的制備和應用方法，其中，所述氟馬西尼類化合物的化學結構通式為：其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆和/或R₇相互獨立地為氫或氘；R₄和/或R₈代表支鏈或直鏈C₁?C₄烷基，其中沒有或者有一個或多個氫原子被氘取代；其中R₁、R₈中至少有一個氫原子被氘取代。本發明的有益效果是：氘代氟馬西尼類化合物作為造影劑可在體內穩定存在，多次檢測不會對人體造成傷害，通過使用標準的磁共振波譜采集硬件和信號處理就可以直接監測氘標記的轉換，方法簡單實用，精度高、結果可靠，可定量定位的分析代謝狀況。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種穩定性同位素取代的氟馬西尼類化合物的制備及應用方法。

背景技術

在所有的癲癇患者中，約有1/3的患者藥物治療不能控制癲癇發作，成為難治性癲癇，手術或γ-刀切除癲癇原發病灶是難治性癲癇的有效治療措施。然而，難治性癲癇的手術治療要經過一系的術前評估，以便確定是否適合于手術治療及手術部位、范圍的界定，術前對癲癇原發病灶的精確立體定位是手術療效好壞的關鍵。癲癇灶的定位方法包括三大類：腦電生理檢查(各種腦電圖檢查)、腦病理形態學檢查(CT、MRI)和核醫學腦功能顯像(SPECT和PET進行腦血流灌注顯像、代謝顯像及神經受體顯像)在各種癲癇灶定位檢查方法中，同位素標記的氟馬西尼PET中樞型苯二氮卓受體(cBZR)顯像具有更高的靈敏度和準確性，是一種客觀有效的癲癇術前定位診斷方法。

cBZR與γ-氨基丁酸(GABA)A型受體(GABAA)、氯離子通道偶聯組成GABAA/cBZR復合體，當GABAA/cBZR受體與激動劑GABA或安定類藥物結合，受體激活，打開與之偶聯的氯通道，細胞外氯離子內流，引起突觸后膜超極化，從而對中樞神經系統產生抑制效應。GABA和安定類藥物在GABAA/cBZR復合體中結合位點不同，GABA作用于GABAA亞型受體，安定作用于cBZR，二者各自單獨可激活打開氯離子通道。

許多研究表明，GABA神經遞質系統的異常在癲痛的神經生化機理中起重要作用。GABA神經遞質系統功能受損，致使神經元興奮性相對增高而產生異常放電，導致癲癇發作。應用GABAA/cBZR受體阻滯劑(如荷包牡丹堿)或降低動物腦內GABA濃度均可造成動物癲癇模型.在獼猴新皮層癲癇模型中，癲癇灶的GABA能抑制性突觸明顯減少，抗癲癇藥巴比妥類和安定類均是通過GABAA/cBZR受體的介導而發揮作用。對癲癇灶的手術標本進行放射自顯影測定GABAA/cBZR受體密度，發現較正常下降20％～60％，說明GABA能神經功能異常是部分性癲癇的生化基礎.而GABAA/cBZR復合體是GABA能神經完整性的標志物，癲癇灶中必然有GABAA/cBZR復臺體的異常。

同位素標記的氟馬西尼是GABAA/cBZR復合體的標志物，是一種可逆性的cBZR拮抗劑，其特性十分適合用作cBZR PET顯像的放射性配體：(1)特異性高，對外周型苯二氯受體及其它受體的親和力極低；(2)內源性或外源性GABA和巴比妥類不影響其親和力：(3)易通過血腦屏障；(4)靜脈注射后2～46min內腦血流量的變化對cBZR密度的測量影響甚微；(5)PET顯像劑量的11C-氟馬西尼幾乎不產生生理效應或藥理作用。以上的這些特性使得同位素標記的氟馬西尼PET能在活體內可靠地測定cBZR密度的變化。

驗證影像學對癲癇灶定位準確性的參照標準有三種：EEG、病理學診斷和手術切除病灶后的療效。隨著磁帶式腦電圖和電視錄像腦電圖的發展。EEG對癲癇檢查陽性率達90以上，但EEG對癲癇灶定位粗糙，不能滿足手術需要達到的精度。深部腦電圖(DEEG)被認為是癲癇灶定位的金標準。但它是一種侵入性檢查，有造成腦損傷和顱內感染的危險，且深部電極植入大腦何部位及能否在肓限的時間內探查到原發灶還是一個疑問。