[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定性同位素取代的氟馬西尼類化合物的制備及應(yīng)用方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110654444.7
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113336762A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阮英恒;周靜洋;楊曉云;楊曉軍
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳鼎邦生物科技有限公司;深圳鼎邦化學(xué)品有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07B59/00;A61K49/06
• 代理公司: 深圳市中興達(dá)專利代理有限公司 44637
• 代理人: 危禎

1.一種穩(wěn)定性同位素取代的氟馬西尼類化合物，其特征在于，所述氘代氟馬西尼類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆和/或R₇相互獨(dú)立地為氫或氘；R₄和/或R₈代表支鏈或直鏈C₁-C₄烷基，其中沒有或者有一個或多個氫原子被氘取代；

其中R₁、R₈中至少有一個氫原子被氘取代。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟馬西尼類化合物，其特征在于，所述氘代氟馬西尼類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

或不同取代基團(tuán)的不同氘代位置及氘代個數(shù)之間的數(shù)列組合中的一種。

3.一種穩(wěn)定性同位素取代的氟馬西尼類化合物的應(yīng)用方法，其特征在于，將權(quán)利要求1-2任一所述的氟馬西尼類化合物用作磁共振成像的造影劑。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用方法，其特征在于，將所述氟馬西尼類化合物用作中樞型苯二氮卓受體(cBZR)顯像劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用方法，其特征在于，所述造影劑還包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用方法，其特征在于，所述賦形劑為載體、填充劑或溶劑中的一種。

7.一種穩(wěn)定性同位素取代的氟馬西尼類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

惰性氣體保護(hù)下，將亞硫酰氯和甘氨酸加入到乙醇-d6中，控制溫度20℃～80℃，攪拌反應(yīng)，減壓濃縮除去多余的乙醇-d6和亞硫酰氯，乙醇-d6重結(jié)晶，得到甘氨酸乙酯鹽酸鹽-d5；

將甘氨酸乙酯鹽酸鹽-d5、甲酸乙酯和堿的混合物在溫度20℃～80℃反應(yīng)，后處理得到2-甲酰胺基乙酸乙酯-d5；

惰性氣體保護(hù)下，將2-甲酰胺基乙酸乙酯-d5和堿溶解于有機(jī)溶劑中，控制溫度-20℃～30℃，滴加三氯氧磷，反應(yīng)結(jié)束，加入堿液處理后得到異氰基乙酸乙酯-d5；

將肌氨酸加入到6-氟-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的有機(jī)溶劑中，60℃～120℃保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，處理得到7-氟-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜卓-2,5-二酮；

將7-氟-4-甲基-3,4-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜卓-2,5-二酮、N,N-二甲基苯胺和三氯氧磷加入到有機(jī)溶劑中，50℃～100℃保溫反應(yīng)，蒸出溶劑，淬滅反應(yīng)，后處理得到2-氯-7-氟-4-甲基-3,4-二氫-5-苯并[e][1,4]二氮雜平-5-酮的溶液；將二異丙胺和2-甲酰胺基乙酸乙酯-d5加入到有機(jī)溶劑中，-20℃～30℃滴加2-氯-7-氟-4-甲基-3,4-二氫-5-苯并[e][1,4]二氮雜卓-5-酮的溶液，0℃～80℃保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入溶劑，降溫析晶，濾餅加入到溶劑中，升溫溶清，加入活性炭脫色，趁熱過濾，梯度降溫析晶，抽濾，干燥得到氟馬西尼-d5。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述堿為三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化銨、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸鈉、醋酸鈉中的一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等中的一種或兩種以上任意比例的混合。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮等中的一種或兩種以上任意比例的混合。