[發明專利]基于給予免疫原性的應激蛋白的治療性癌癥疫苗

在審

• 申請號: 202110652992.6
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN113350492A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 伯努瓦·平特烏;吉勒·德維萊爾
• 申請（專利權）人: 屏蔽藥房
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61P35/00;C12N5/09
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 付文川;吳小瑛

本發明描述了一種用于制備包含腫瘤細胞應激蛋白的組合物的方法，所述方法包括以下步驟：將腫瘤細胞置于培養基中；使i)中的腫瘤細胞經歷應激，結果是這些細胞響應于所述應激產生應激蛋白；獲得或回收應激的腫瘤細胞和/或應激蛋白；用能夠給予所述應激蛋白免疫原性的分子或過程(優選為半抗原或半抗原化過程)處理獲得的所述應激的腫瘤細胞和/或應激蛋白。本發明還描述了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含腫瘤細胞應激蛋白和/或含有應激蛋白的腫瘤細胞，以及藥用賦形劑，這些應激蛋白被給予免疫原性，并且尤其是被半抗原化。

本申請是申請日為2014年10月15日、申請號為2014800569260、發明名稱為“基于給予免疫原性的應激蛋白的治療性癌癥疫苗”的分案申請。

技術領域

本發明涉及基于應激蛋白、包括如HSP(熱休克蛋白)和/或GRP(葡萄糖調節蛋白)這樣的類型的伴侶蛋白或抗性機制(LRP、CTL4、PD-L1等)中涉及的其他蛋白的癌癥治療的新型治療方法。本發明尤其涉及用于制備藥物組合物或治療性疫苗的方法、所述藥物組合物或治療性疫苗本身以及用于癌癥的治療性治療的治療方法。

背景技術

免疫系統基于兩種防御機制，即：先天性免疫，其迅速但無特異性；以及獲得性免疫，其較慢但有特異性并且具有記憶。這兩種互補機制通過在細胞-介導的免疫應答期間直接地亦或在體液免疫應答期間通過活性分子(如免疫球蛋白、細胞因子等類型)的分泌動員細胞以提供抵抗內部“侵襲”的能力。

癌癥的發生和發展大量地涉及免疫。根據三階段理論(3E)，致癌作用響應于消除機制，基于雙重免疫功能、旨在破壞腫瘤細胞的保護性免疫監視過程以及抗癌細胞的“選擇”。三階段理論包括被稱為消除階段的第一階段，在該階段期間免疫系統抵抗腫瘤增殖，引起與腫瘤相關的組織參與和環境變化(非特異性細胞(巨噬細胞、NK、sDC)的動員)，抗增殖、凋亡、血管生成抑制的分子的分泌，細胞因子的產生，CD4和CD8的動員和激活。在被稱為響應于免疫系統的平衡階段的第二階段期間，“敏感的”腫瘤細胞被消除并且導致最具抗性的細胞的免疫選擇。調動起來的抗性機制為抵抗細胞凋亡，抑制細胞因子(TGF-β、IL-10、PGE2、IDO)的分泌，改變抗原呈遞(主要組織相容性復合體(MHC)I類的表達的部分或全部喪失)，中和分子的分泌，以及MICA和MICB表達，通過表達Fas-L，導致T淋巴細胞死亡的PD-L1，“反攻”細胞介導的免疫系統。在此階段期間，破環的腫瘤細胞的數量與抗性細胞的數量均衡。此均衡階段與在治療期間觀察到的緩解階段對應，這也是通過毒性最強的克隆抵抗免疫防御系統或治療的能力來選擇毒性最強的克隆的選擇階段。在被稱為逃逸階段的第三階段期間，已經發展一種或多種逃逸手段的抵抗免疫系統的各種保護機制的細胞在無任何控制下增殖。然后癌細胞發展為腫瘤塊，這是生理逃逸現象的臨床表現。在抵抗治療的現象期間，在癌癥的晚期和轉移期也觀察到相關的逃逸現象。

抗癌治療包括外科手術，其中，目標主要是移除或減小腫瘤，但是這種“機械性”行為對致癌作用沒有任何實際抑制效果并且通常通過旨在“消除”癌癥起源的各種不同的治療療法來補充。在腫瘤細胞的情況下，放射療法的目的是導致快速增殖細胞的DNA改變。放射療法的副作用是雙重的：甚至會照射健康細胞，從而引起健康細胞的破壞或能夠導致其癌變的遺傳變異，并且腫瘤細胞憑借產生伴侶蛋白或分子伴侶(HSP、GRP等)發展抗輻射誘導的細胞凋亡的抗性，從而引起逃逸現象。化學療法旨在通過作用于細胞本身或通過抑制具體的代謝途徑來消除腫瘤細胞：與DNA的直接相互作用(親電子劑、嵌入劑、分裂劑)、與DNA的間接相互作用(DNA合成的抑制劑，例如，抗代謝物、拓撲異構酶抑制劑；紡錘體形成抑制劑)、新血管形成抑制劑、蛋白酶體抑制劑。腫瘤細胞在這里再次發展抵抗機制，并且盡管實施的多化療策略，但伴隨著大量腫瘤增殖、適應性的證據以及可以認為類似于自然逃逸現象的細胞選擇，如免疫系統涉及的3E理論所述，觀察到復發現象。