[發明專利]一種CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110652104.0
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113350296B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 王玉記;王彥明;賈翌江;阿依江;朱迪;盧玉;馮琦琦
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K31/69;A61K47/64;A61P35/00;C08B37/08
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 張秋菊

本發明提供了一種CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑及其制備方法和應用，屬于抗腫瘤藥物技術領域。本發明以CRGD序列肽修飾殼聚糖作為藥物載體，其中殼聚糖具有具有良好的生物相容性和生物可降解性，CRGD序列肽中的RGD序列肽可以特異性的結合在目標細胞過表達的相應受體上，能夠利用腫瘤細胞表面的受體與靶向制劑的配體特異性結合將藥物靶向輸送至靶區所達到的靶向效果。本發明使用CRGD序列肽修飾殼聚糖來負載PAD4抑制劑，能夠增強PAD4抑制劑對目標腫瘤細胞的選擇性，減少藥物不良反應，使其具有良好的抗腫瘤活性。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物技術領域，特別涉及一種CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

據統計，癌癥己經是絕大部分國家人口死亡的主要疾病，癌癥細胞生長不受控，從宿主機體汲取養分可以無限生長繁殖，且癌癥細胞的種類有很多種，因此對于癌癥的治療是非常具有挑戰性的。

多肽精氨酸脫亞胺酶4(Peptidylarginine deiminase 4，PAD4)成為癌癥的重要靶點之一。PAD4作為p53的輔輔助性抑制劑，能夠與組蛋白去乙酰化酶HDAC2共同抑制抑癌基因(例如p21/CDKN1A和GADD45)的表達。但是PAD4具有較低的生物利用度。

為提高藥物的生物利用度，采用藥物載體對藥物進行輸送是一種常見的辦法。發展到今天為止，已經有多種較為成熟藥物載體，包括水溶性的高分子量聚合物載體、聚合物納米顆粒、聚合物膠束、樹枝狀聚合物、脂質體、病毒粒子、碳納米管和石墨烯氧化物等，但是，這些載體的主動靶向性往往不高。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑及其制備方法和應用，本發明提供的CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑具有良好的主動靶向性和抗腫瘤活性。

為了實現上述發明的目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑，包括CRGD序列肽修飾殼聚糖載體和負載于CRGD序列肽修飾殼聚糖載體表面的PAD4抑制劑；

所述CRGD序列肽中的半胱氨酸通過丙烯酰氯連接到殼聚糖表面。

優選的，所述CRGD序列肽包括CRGDV、CRGDS和CRGDF中的一種或幾種。

優選的，所述PAD4抑制劑包括PAD4抑制劑4B、PAD4抑制劑3B、PAD4抑制劑 3B-OH中的一種或幾種。

優選的，所述CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑中PAD4抑制劑的負載量為12～18wt％。

本發明提供了上述CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)將殼聚糖、丙烯酰氯、第一縛酸劑與第一有機溶劑混合，進行親核取代反應，得到丙烯酰氯修飾的殼聚糖；

(2)將所述丙烯酰氯修飾的殼聚糖、CRGD序列肽、第二縛酸劑與第二有機溶劑混合，進行邁克爾加成反應，得到CRGD序列肽修飾殼聚糖載體；

(3)將所述CRGD序列肽修飾殼聚糖載體、PAD4抑制劑與第三有機溶劑攪拌混合，得到CRGD序列肽修飾殼聚糖負載的PAD4抑制劑。

優選的，所述殼聚糖與丙烯酰氯的摩爾比為1.5～3:1，所述殼聚糖與CRGD序列肽的摩爾比為1～2:1.8。

優選的，所述殼聚糖與PAD4抑制劑的摩爾比為1:1～5。

優選的，所述親核取代反應的時間為12～24h。

優選的，所述邁克爾加成反應的時間為12～24h。