[發明專利]R-氨基甲酸酯-β-苯乙醇胺類化合物治療學習和記憶缺陷以及神經退行性疾病的應用

在審

• 申請號: 202110650922.7
• 申請日: 2021-06-14
• 公開（公告）號: CN115531368A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 譚文
• 申請（專利權）人: 譚文
• 主分類號: A61K31/27
• 分類號: A61K31/27;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14
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本發明公開了包括R?班布特羅在內的R?氨基甲酸酯?β?苯乙醇胺類似物的新用途，用于治療學習、記憶缺陷和神經退行性疾病，并減少副作用。

發明領域

本發明公開了氨基甲酸酯-β-苯乙醇胺類化合物的R-對映體化合物的新用途，包括R-班布特羅。這些化合物對學習和記憶障礙以及神經退行性疾病有治療和預防作用。這些化合物增加了神經元和樹突棘生長的神經元密度以及突觸形成，通過突觸后或突觸前特異性蛋白PSD95或突觸蛋白-1的過表達來證明。本發明還公開了上述化合物的S-對映體的毒副作用，包括加重學習和記憶障礙、β1腎上腺素能受體的不必要激活和心臟刺激。此外，本發明還公開了上述化合物的R-對映體的新用途，包括增強治療效果，避免學習和記憶障礙的惡化以及神經退行性疾病的惡化，以及減少不必要的心臟β1腎上腺素能毒性作用。本發明還揭示了上述化合物在治療學習和記憶障礙和神經退行性疾病中具有雙重或協同作用的新用途，即抑制BuChE和激活β2活性。

發明背景

神經退行性疾病的特點是進行性學習和記憶功能障礙和認知缺陷，如阿爾茨海默氏病。據認為，基底前腦核膽堿能神經元的變性和丟失導致乙酰膽堿缺失，進而引起海馬和新皮質突觸前膽堿能末梢紊亂，導致記憶障礙和其他與神經退行性障礙相關的認知癥狀。

膽堿能神經遞質系統廣泛分布于人腦中，在調節記憶、學習、注意力和行為等過程中起著重要作用。正常的膽堿能發揮功能作用依賴于膽堿酯酶對神經遞質乙酰膽堿的快速水解。人腦含有兩種主要的膽堿酯酶:乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BuChE)。據報道，乙酰膽堿酯酶在大腦中含量更豐富。然而，越來越多的證據表明BuChE在膽堿能調節中起著重要作用。在阿爾茨海默氏癥的大腦中，BuChE活性與淀粉樣斑塊和神經纖維纏結有關，與年齡匹配的對照組相比，BuChE覆蓋的斑塊面積高達6倍以上(Mishra,AChE andBuChE vis-à-vis Dementia and related brain disorders:A therapeuticstrategies.Asian J.Exp.Sci Vol.18.No.1,75-94,2004；Darvesh,Butyrylcholinesterase radio ligands to image Alzheimer’s disease brain,Chemico-Biological Interactions,Vol.203,Issue 1,25,Page 354-Mar.2013)。

對AChE和BuChE具有雙重作用的藥物，如卡巴拉汀rivastigmine，已經用于患者的治療，比只針對AChE的抑制劑表現出更好的療效。(Donepezil,galantamine,rivastigmineand menantine for the treatment of Alzheimer’s disease,National Institute forHealth and care Excellence,Technology appraisal guidance,23,Mar,2011).目前，人們對BuChE的生理功能還沒有完全了解。BuChE-k是BuChE最常見的多態性，在多達三分之一的亞洲人和白種人中被發現。BuChE-k基因型來自于DNA點突變，與野生型等位基因相比，BuChE活性約低30％。(Nordberg,A Review of Butyrylcholinesterase as aTherapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease,Prim CareCompanion CNS Disord.15(2)2013).