[發明專利]一種分子刷納米粒子及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110650415.3
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113509550B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: 王燕;羅仕永;楊惠康;鐘惟德
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫院（廣州消化疾病中心;廣州醫科大學附屬市一人民醫院;華南理工大學附屬第二醫院）
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/704;A61K9/51;A61K47/34;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明提供了一種分子刷納米粒子及其制備方法和應用，涉及生物醫藥材料領域。本發明提供的分子刷納米粒子是將抗腫瘤藥物和光敏劑負載于聚合物Ⅰ中制備得到，所述聚合物Ⅰ是以聚?L?谷氨酸酯為主鏈、聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物為側鏈的聚合物，所述聚合物Ⅰ具有刷子狀結構。本發明技術方案聚合物I在水溶液中自組裝形成納米粒子，并同時負載疏水性抗腫瘤藥物及光敏劑形成分子刷納米粒子，使得制備的分子刷納米粒子具有能對骨肉瘤同時進行化療及光動力治療的特性。

技術領域

本發明涉及生物醫藥材料領域，特別涉及一種分子刷納米粒子及其制備方法和應用。

背景技術

骨肉瘤是兒童和青少年中最常見的原發性骨腫瘤，臨床傳統治療方案主要為術前化療、手術保肢和術后輔助化療，采用上述治療方案患者5年生存率為60％-70％，肺轉移導致的病死率為30％-40％。化療是骨肉瘤臨床治療的主要手段之一，然而，骨肉瘤是高度惡性腫瘤，很容易對多種化療藥物如順鉑、阿霉素、環磷酰胺等產生耐藥性，骨肉瘤患者的預后自化療以來，骨原性肉瘤的存活率在過去30年中無改變。因此，開發新的改善骨肉瘤患者預后的治療方法對提高骨肉瘤患者生存率具有重要意義。

光動力治療(Photodynamic?Therapy，PDT)是一種非侵襲性治療腫瘤及一些非腫瘤的方法，它是利用一定波長的可見光激發聚集于腫瘤組織中的光敏劑，誘導光敏劑發生的一系列的光化學、光生物學反應，產生氧自由基或者活性氧(ROS)物質。ROS能高效地氧化細胞器，對腫瘤細胞有強烈的殺死殺傷作用。同時，由于光動力治療的作用機理與傳統化療藥物的作用機理不一樣，因此，將化療與光動力治療相結合，是當前腫瘤治療的新發展方向，這種聯合治療往往能取得1+12的效果。PDT在淺表層腫瘤，如黑色素瘤，乳腺癌的治療上具有明顯的效果，由于骨肉瘤也屬于淺層腫瘤，因此PDT在骨肉瘤的治療上具有較大的潛力。然而，常規的有機光敏劑存在水溶性差、細胞攝取量低、缺乏靶向性等缺陷。因此，如何提高光敏劑在腫瘤部位的富集程度，將直接影響光動力治療的最終效果。

以高分子為載體的納米藥物能夠延長其在體內的循環時間，通過“增強通透性和保留效應(EPR效應)”可以被動靶向腫瘤組織，進而提高生物利用度。當前大多數的高分子藥物載體都是兩親性聚合物，該類聚合物主要通過自組裝過程實現對藥物的負載。高分子藥物載體的穩定性受制于聚合物濃度，即高分子藥物載體只有在聚合物濃度高于其臨界納米粒子濃度的條件下才能通過物理作用形成聚集體，而當聚合物濃度低于其臨界納米粒子濃度時，特別是載藥納米粒子通過靜脈注射進入人體后，由于被血液稀釋，以及受到血液流動的剪切作用，有可能導致藥物提前釋放，不但降低了藥物利用度，同時也會造成嚴重的毒副作用。因此如何提高高分子藥物載體在血液循環過程中的穩定性是當前一個研究熱點。

提高藥物載體穩定性的方法主要有化學鍵交聯、設計單分子納米粒子或使用刷子狀的聚合物等。聚乙二醇/聚己內酯是常用的兩親性藥物載體，聚谷氨酸酯由天然氨基酸制備，具有良好的生物安全性及生物相容性，因此，制備以聚-L-谷氨酸酯為主鏈聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物為側鏈的分子刷納米粒子，并探討其作為藥物載體的應用前景，有可能為設計新型藥物載體提供幫助。聯合治療在腫瘤治療中已經體現出其獨特優勢，因此以聚-L-谷氨酸酯為主鏈聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物為側鏈的分子刷納米粒子作用藥物及光敏劑載體，制備新型的可用于骨肉瘤化療及光動力治療的納米體系，有望為骨肉瘤的臨床治療提出新的方案。

發明內容

本發明提供了一種分子刷納米粒子及其制備方法和應用，為骨肉瘤的臨床治療構建出新型的納米體系。

為實現上述目的，第一方面，本發明提出了一種分子刷納米粒子，所述分子刷納米粒子呈球形，直徑為50-110nm，所述分子刷納米粒子是將抗腫瘤藥物和光敏劑負載于聚合物I中制備得到，所述聚合物I是以聚-L-谷氨酸酯為主鏈、聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物為側鏈的聚合物，所述聚合物I具有刷子狀結構，所述聚合物I的分子結構式如下：

其中，m,n為≥1的自然數。