[發(fā)明專利]一種分子刷納米粒子及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110650415.3
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113509550B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設計）人: 王燕;羅仕永;楊惠康;鐘惟德
• 申請（專利權）人: 廣州市第一人民醫(yī)院（廣州消化疾病中心;廣州醫(yī)科大學附屬市一人民醫(yī)院;華南理工大學附屬第二醫(yī)院）
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/704;A61K9/51;A61K47/34;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

1.一種分子刷納米粒子，其特征在于，所述分子刷納米粒子呈球形，直徑為50-110nm，所述分子刷納米粒子是將抗腫瘤藥物和光敏劑負載于聚合物Ⅰ中制備得到，所述聚合物Ⅰ是以聚-L-谷氨酸酯為主鏈、聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物為側鏈的聚合物，所述聚合物Ⅰ具有刷子狀結構，所述聚合物I的分子結構式如下：

其中，m,n為≥1的自然數。

2.如權利要求1所述的分子刷納米粒子，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為阿霉素，所述光敏劑為二氫卟吩。

3.如權利要求1或2所述的分子刷納米粒子的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將聚合物Ⅰ、抗腫瘤藥物和光敏劑溶于有機溶劑中形成混合體系，在磁力攪拌狀態(tài)下，向所述混合體系中滴加去離子水得到混合溶液，將所述混合溶液裝入透析袋中，置于去離子水中透析以除去所述有機溶劑，得到負載了抗腫瘤藥物和光敏劑的聚合物Ⅰ，即所述分子刷納米粒子。

4.如權利要求3所述的分子刷納米粒子的制備方法，其特征在于，按重量份計，所述聚合物Ⅰ為10-20重量份，所述抗腫瘤藥物為1-3重量份，所述光敏劑為1-2重量份。

5.如權利要求3所述的分子刷納米粒子的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為二甲基亞砜。

6.如權利要求3所述的分子刷納米粒子的制備方法，其特征在于，所述聚合物Ⅰ的制備方法包括以下步驟：將端疊氮基聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物、聚炔丙基-L-谷氨酸酯、硫酸銅和抗壞血酸鈉加入到反應容器中，在所述反應容器中繼續(xù)加入二甲基亞砜充分溶解聚合物，同時通入干燥的氮氣鼓泡，室溫攪拌下反應24?h后將反應產物用透析法提純，收集透析液，冷凍干燥得到產物即為所述聚合物Ⅰ。

7.如權利要求6所述的分子刷納米粒子的制備方法，其特征在于，所述端疊氮基聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物的制備方法包括以下步驟：

（1）制備聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物：在反應容器中加入烯丙基聚乙二醇、己內酯單體、辛酸亞錫，抽真空后，在氬氣保護下，將反應容器置于110?℃的油浴中反應24?h，反應結束后，冷卻至室溫，采用四氫呋喃溶解，甲醇沉淀，過濾后真空干燥得到白色產物，即為所述聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物；

（2）制備端對甲基苯磺酸酯聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物：在反應容器中加入步驟（1）制備得到的聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物，然后加入無水二氯甲烷，將反應容器置于冰水浴中攪拌溶解，再依次加入對甲基苯磺酰氯、三乙胺，冰水浴條件下繼續(xù)攪拌2小時后，在室溫下繼續(xù)攪拌24小時，將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、分離后的有機相再經加壓蒸餾以除去二氯甲烷，得到所述端對甲基苯磺酸酯聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物；

（3）制備端疊氮基聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物：將步驟（2）制備得到的端對甲基苯磺酸酯聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物溶解于二甲基亞砜中，加入疊氮鈉，在70-90?℃下反應24小時后冷卻至室溫，轉入透析袋中，用去離子水為透析介質，透析48小時以除去有機溶劑及多余的疊氮化鈉，收集透析液體，冷凍干燥得到所述端氮基聚乙二醇聚己內酯嵌段聚合物。

8.如權利要求7所述的分子刷納米粒子的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中烯丙基聚乙二醇的分子量為1000?g/mol或2000?g/mol；和/或

所述步驟（3）中透析所用透析袋的截留分子量為3500-8000?Da。

9.如權利要求6所述的分子刷納米粒子的制備方法，其特征在于，所述聚炔丙基-L-谷氨酸酯的制備方法包括以下步驟：

（a）制備炔丙基-L-谷氨酸酯：將L-谷氨酸加入反應容器中，再加入炔丙醇，冰浴冷卻并充分攪拌，在攪拌下緩慢滴加濃硫酸，再置于室溫下反應得到粘稠液體，采用三乙胺中和反應體系中的硫酸，冷凍、過濾得到沉淀，沉淀用甲醇洗滌后，60℃下真空干燥，得到所述炔丙基-L-谷氨酸酯；

（b）制備炔丙基-L-谷氨酸酯-N-羧基環(huán)內酸酐單體：將步驟（a）制備得到的炔丙基-L-谷氨酸酯加入到反應容器中，再添加四氫呋喃并升溫至50?℃，加入三光氣，控制反應過程在冷凝、干燥和氮氣保護下進行，反應直至溶液變澄清為止，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去四氫呋喃，用乙酸乙酯溶解粗產物，并用冷的5%碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，分離出乙酸乙酯溶液，再用無水硫酸鎂干燥，過濾除去硫酸鎂后得到的乙酸乙酯通過減壓蒸餾除去，最后得到的無色粘稠油狀物即為所述炔丙基-L-谷氨酸酯-N-羧基環(huán)內酸酐單體；

（c）制備聚炔丙基-L-谷氨酸酯：將N,N-二甲基甲酰胺和步驟（b）制備得到的炔丙基-L-谷氨酸酯-N-羧基環(huán)內酸酐單體添加到Schlenk反應瓶中，通入干燥的氮氣鼓泡15?min，此時用注射器注入正己胺，密閉Schlenk反應瓶，室溫反應3天，之后將反應溶液慢慢滴加到乙醚中沉淀出聚合物，即為所述聚炔丙基-L-谷氨酸酯。